統合失調症モデルマウスを用いた「幻覚・妄想」の神経基盤の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08033
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 三輪 秀樹 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (80468488)
• 研究分担者: 山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 統合失調症 / モデルマウス / 幻覚 / 視床 / NMDA受容体 / ドパミン / 陽性症状 / 陰性症状 / 認知機能障害 / 幻覚・妄想 / GABA神経系

研究開始時の研究の概要

統合失調症の主訴の１つである「幻覚・妄想」に関して、マウスを用いて評価できる行動実験系の確立および分子・細胞・神経回路基盤の解明を目指す。近年「幻覚・妄想」を評価しうる行動実験として着目されている表象媒介性味覚嫌悪条件付けに関して、（１）PV-GAD67 KOマウスを用いてその表面妥当性を評価し、（２）その神経基盤として、ドパミン作動性ニューロンの動態に着目し、PV-GAD67KOマウスおよびDAT-Creマウスを用いて、オプトジェネティクスを用いた光刺激による細胞活動制御やin vivo Ca2+イメージングによる神経活動の可視化により、「幻覚・妄想」の神経基盤を明らかにする。

研究成果の概要

幻覚・幻聴」の神経基盤として、そのモデルとしてdrug-induced psychosis物質誘発精神病モデルを利用し、ケタミンを含むPCP系薬物のNMDA受容体応答性に関するNR2サブユニット構成および標的神経回路を明らかにすることを目標にした。海馬、扁桃体、視床、前頭前野を含む急性スライス標本を作製し、パッチクランプ法による電気生理学的解析によりサブユニット特異的反応性について解析した。その結果、細胞種毎に、メマンチン、ケタミン、PCPのNMDA受容体への反応性が異なることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

「幻覚・妄想」は、統合失調症「陽性症状」の主訴であるが、これらの症状はアルツハイマー病を含む精神神経疾患でも観察される。このことは、異なる精神神経疾患間においても、共通の分子・細胞・神経回路の異常が存在することが推察される。したがって、本研究成果は、統合失調症だけでなく、他の精神神経疾患を含む、幻覚・妄想の症状の神経基盤を明らかにすることができる。さらに、将来的には、これらの研究成果をもとに、幻覚・妄想の新規治療薬の開発につなげることができると考えている。

研究成果

• [国際共同研究] Harvard Medical School/Massachusetts Institute of Technology(米国)
• [国際共同研究] Harvard Medical School/Massachusetts Institute of Technology(米国)
• [国際共同研究] Massachusetts institute of technology(米国)
• [雑誌論文] Contribution of astrocytic histamine N-methyltransferase to histamine clearance and brain function in mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Otsuka Rina、Naganuma Fumito、Nakamura Tadaho、Miwa Hideki、Nakayama-Naono Rumi、Matsuzawa Takuro、Komatsu Yurika、Sato Yuki、Takahashi Yuna、Tatsuoka-Kitano Haruna、Yanai Kazuhiko、Yoshikawa Takeo
  • 雑誌名: Neuropharmacology 巻: 212 ページ: 109065-109065
  • DOI: 10.1016/j.neuropharm.2022.109065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting Neurons with Functional Oxytocin Receptors: A Novel Set of Simple Knock-In Mouse Lines for Oxytocin Receptor Visualization and Manipulation (2022)
  • 著者名/発表者名: Inoue Yukiko U.、Miwa Hideki、Hori Kei、Kaneko Ryosuke、Morimoto Yuki、Koike Eriko、Asami Junko、Kamijo Satoshi、Yamada Mitsuhiko、Hoshino Mikio、Inoue Takayoshi
  • 雑誌名: eneuro 巻: 9 号: 1 ページ: 0423-21
  • DOI: 10.1523/eneuro.0423-21.2022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-sucrose diets contribute to brain angiopathy with impaired glucose uptake and psychosis-related higher brain dysfunctions in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirai Shinobu, Toriumi Kazuya (4番目/24人中), et al.
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 46 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1126/sciadv.abl6077
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GAD67-mediated GABA Synthesis and Signaling Impinges on Directing Basket Cell Axonal Projections Toward Purkinje Cells in the Cerebellum (2021)
  • 著者名/発表者名: Miwa Hideki、Kobayashi Ken、Hirai Shinobu、Yamada Mitsuhiko、Watanabe Masahiko、Okado Haruo、Yanagawa Yuchio
  • 雑誌名: The Cerebellum 巻: Published: 21 October 2021 号: 6 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1007/s12311-021-01334-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multimodal Functional Analysis Platform: 1. Ultrathin Fluorescence Endoscope Imaging System Enables Flexible Functional Brain Imaging (2021)
  • 著者名/発表者名: Osanai M, Miwa H, Tamura A, Kikuta S, Iguchi Y, Yanagawa Y, Kobayashi K, Katayama N, Tanaka T, & Mushiake H
  • 雑誌名: Optogenetics. Advances in Experimental Medicine and Biology 巻: 1293 ページ: 471-479
  • DOI: 10.1007/978-981-15-8763-4_31
  • ISBN: 9789811587627, 9789811587634
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain Angiopathy and Impaired Glucose Metabolism in Model Mice with Psychiatric-Related Phenotypes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shinobu Hirai, Hideki Miwa, Tomoko Tanaka, Kazuya Toriumi, Yasuto Kunii, Takuya Sakamoto, Mizuki Hino, Ryuta Izumi, Atsuko Nagaoka, Hirooki Yabe, Tomoya Nakamachi, Seiji Shioda, Takashi Dan, Toshio Miyata, Yasumasa Nishito, Hiroko Shimbo, Kazuhiro Suzuki, Mitsuhiro Miyashita, Masanari Itokawa, Makoto Arai, Haruo Okado
  • 雑誌名: bioRxiv. 巻: Posted October 06 ページ: 1-64
  • DOI: 10.1101/2020.02.14.939546
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Roles of GABA Signaling in Directing Basket Cell Axonal Projections Toward Purkinje Cells in the Cerebellum. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miwa H, Kobayashi K, Hirai S, Yamada M, Watanabe M, Okado H, Yanagawa Y.
  • 雑誌名: Research Square 巻: Posted October 27 ページ: 1-34
  • DOI: 10.21203/rs.3.rs-95440/v1
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] 統合失調症におけるトランスレータブル脳指標としてのガンマ帯域オシレーションとノンレム睡眠スピンドル波 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三輪秀樹, 平野羊嗣
  • 雑誌名: 日本生物学的精神医学会誌 巻: 31 号: 4 ページ: 190
  • DOI: 10.11249/jsbpjjpp.31.4_190
  • NAID: 130007961382
  • ISSN: 2186-6465, 2186-6619
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Temperature elevation in epileptogenic foci exacerbates epileptic discharge through TRPV4 activation (2019)
  • 著者名/発表者名: Shibasaki Koji、Yamada Katsuya、Miwa Hideki、Yanagawa Yuchio、Suzuki Michiyasu、Tominaga Makoto、Ishizaki Yasuki
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 100 号: 2 ページ: 274-284
  • DOI: 10.1038/s41374-019-0335-5
  • 査読あり
• [学会発表] 視床網様核におけるGAD67遺伝子欠損のノンレム睡眠スピンドル波発生及び睡眠依存 性記憶固定への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三輪秀樹
  • 学会等名: 日本睡眠学会第44回定期学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] オプトジェネティクスによる精神疾患病態解明」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三輪秀樹
  • 学会等名: 東京工業大学 生命理工オープンイノベーション 第6回 LiHubフォーラム 光先進医療
  • 招待講演
• [学会発表] 統合失調症モデルマウスにおけるノンレム睡眠スピンドル波異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三輪秀樹
  • 学会等名: 第21回応用薬理シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] An animal model based on GABA hypothesis of schizophrenia and its phenotypes (2019)
  • 著者名/発表者名: 三輪秀樹
  • 学会等名: Tthe 6th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP2019)
  • 国際学会 / 招待講演