自己抗体に起因する睡眠覚醒障害と精神疾患の病態の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08037
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52030:精神神経科学関連
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 神林 崇 筑波大学, 国際統合睡眠医科学研究機構, 教授 (50323150)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: ナルコレプシー / オレキシン / 視神経脊髄炎 / NMDA受容体脳炎 / orexin / narcolepsy / NMDA encephalitis / MCH / QRFP / AQP4抗体 / NMDAR抗体 / 自己抗体

研究開始時の研究の概要

これまでにナルコレプシーの確定診断を目的として、日本国内とアジアから検体が送られて来ており、その中には症候性の過眠症の症例も多く含まれており、視床下部障害による症候性過眠症の疾患概念を構築できた。特に抗AQP4抗体による症候性過眠症は特徴的な病態であった。抗NMDAR抗体による精神症状に関しても、自己抗体により、精神症状が惹起されることは大きな驚きであった。症例の蓄積を重ねて、精神症状のみの症例においても、160例中6例の抗体陽性例を見いだしている。
認知症に関しては、200検体以上の髄液でのオレキシン測定を行い、うち約100例では、Aβとtauの測定も実施している。

研究成果の概要

ナルコレプシー(NA)の病態を探る目的のため症候性の過眠症の症例においてもオレキシン値の測定を続けている。頻度が高いのはAQP4抗体とMOG抗体による視神経脊髄炎(NMO)である。140例の脱髄性疾患の症例が集まり、多発性硬化症(MS)60例、NMO80例である。うちAQP4抗体陽性が72例、MOG陽性が8例であった。抗NMDAR抗体による精神症状に関しても、自己抗体により、精神症状が惹起されることは大きな発見であり、1年間での有病率の検討を行ったが200例の入院に1例の陽性例の割合であった。精神科での有病率の報告はこれまでになされておらず、臨床データを継続して集めている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ナルコレプシー(NA)はオレキシン神経の脱落で発症することが明らかとなり、免疫機序が働いていることは間違いないが、その機序は明らかでは無い。病態を探る目的のため症候性と考えられる過眠症の症例においてもオレキシン値の測定を続けている。頻度が高いのはAQP4抗体とMOG抗体による視神経脊髄炎(NMO)が筆頭である。原疾患の治療により過眠症も改善する場合が多い。Ma2抗体による 症例も存在する。NAの治療中に NMDAR脳炎を発症する症例は散見される。両疾患の共通の基盤にはBBBの脆弱性があるのではと想定してい る。NMDAR抗体の検討では、精神科の入院患者では0.5％程度の陽性率であった。

研究成果

• [雑誌論文] Status Cataplecticus with Rapid Eye Movement Sleep Excess in Late-onset Narcolepsy Type 1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Ando Takashi、Wakai Masakazu、Kanbayashi Takashi、Katsuno Masahisa
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 61 号: 19 ページ: 2951-2955
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.8465-21
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2022-10-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rare genetic variant in the cleavage site of prepro-orexin is associated with idiopathic hypersomnia (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Taku、Tanaka Susumu、Shimada Mihoko、Sakai Noriaki、Kanbayashi Takashi、Imanishi Aya、Nishino Seiji、Mishima Kazuo、Tokunaga Katsushi、Honda Makoto
  • 雑誌名: npj Genomic Medicine 巻: 7 号: 1 ページ: 29-29
  • DOI: 10.1038/s41525-022-00298-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Two cases of Kleine?Levin syndrome with good responses to lithium treatment at low serum levels (2022)
  • 著者名/発表者名: Uchida Tomoko、Matsuzawa Daisuke、Sawada Daisuke、Kanbayashi Takashi、Fujii Katsunori
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 64 号: 1
  • DOI: 10.1111/ped.15103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of sevoflurane preconditioning on sleep reintegration after alteration by lipopolysaccharide (2022)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Tsuyoshi、Irukayama‐Tomobe Yoko、Hirose Yuki、Tanaka Hiromu、Takahashi Genki、Takahashi Satoshi、Yanagisawa Masashi、Kanbayashi Takashi
  • 雑誌名: Journal of Sleep Research 巻: - 号: 5 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/jsr.13556
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Morning preference is associated with subjective happiness among Japanese female workers: A moderation analysis by sleep characteristics from the SLEPT study (2022)
  • 著者名/発表者名: Hori Daisuke、Arai Yo、Morita Emi、Ikeda Yu、Muroi Kei、Ishitsuka Mami、Ikeda Tomohiko、Takahashi Tsukasa、Doki Shotaro、Oi Yuichi、Sasahara Shinichiro、Ishihara Asuka、Matsumoto Sumire、Kanbayashi Takashi、Yanagisawa Masashi、Satoh Makoto、Matsuzaki Ichiyo
  • 雑誌名: Chronobiology International 巻: 39 号: 5 ページ: 690-703
  • DOI: 10.1080/07420528.2022.2028801
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impairment of early neuronal maturation in anti-NMDA-receptor encephalitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Okamoto S, Takaki M, Hinotsu K, Kawai H, Sakamoto S, Okahisa Y, Takao S, Tsutsui K, Kanbayashi T, Tanaka K, Yamada N.
  • 雑誌名: Psychopharmacology (Berl) 巻: 239 号: 2 ページ: 525-531
  • DOI: 10.1007/s00213-021-06036-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] “Atypical psychoses” and <scp>anti‐NMDA</scp> receptor encephalitis: A review of literature in the mid‐twentieth century (2021)
  • 著者名/発表者名: Komagamine Tomoko、Kanbayashi Takashi、Suzuki Keisuke、Hirata Koichi、Nishino Seiji
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 76 号: 2 ページ: 62-63
  • DOI: 10.1111/pcn.13317
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aripiprazole as a new treatment for the prolonged nocturnal sleep of patient with idiopathic hypersomnia (2021)
  • 著者名/発表者名: Imanishi Aya、Omori Yuki、Ishido Hideaki、Sagawa Yohei、Han GoEun、Mishima Kazuo、Kanbayashi Takashi、Kondo Hideaki
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neurosciences 巻: 75 号: 10 ページ: 320-322
  • DOI: 10.1111/pcn.13290
  • 査読あり
• [雑誌論文] False‐positive cases in multiple sleep latency test by accumulated sleep debt (2021)
  • 著者名/発表者名: Kizawa Tetsuya、Hosokawa Keisuke、Nishijima Tsuguo、Takahashi Susumu、Shimizu Tetsuo、Ono Taisuke、Han GoEun、Kanbayashi Takashi、Sakurai Shigeru、Kondo Hideaki
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 41 号: 2 ページ: 192-198
  • DOI: 10.1002/npr2.12169
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kleine-Levin syndrome is associated with birth difficulties and genetic variants in the TRANK1 gene loci (2021)
  • 著者名/発表者名: Ambati Aditya、Hillary Ryan、Leu-Semenescu Smaranda、Ollila Hanna M.、Lin Ling、During Emmanuel H.、Farber Neal、Rico Thomas J.、Faraco Juliette、Leary Eileen、Goldstein-Piekarski Andrea N. Honda Makoto、Kanbayashi Takashi、
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 12 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1073/pnas.2005753118
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Induction of narcolepsy-like symptoms by orexin receptor antagonists in mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaushik Mahesh K, Aritake Kosuke, Cherasse Yoan, Imanishi Aya, Kanbayashi Takashi, Urade Yoshihiro, Yanagisawa Masashi
  • 雑誌名: Sleep 巻: 44 号: 8
  • DOI: 10.1093/sleep/zsab043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rituximab was effective for treatment of anti-NMDAR encephalitis in early adolescence in initially suspected dissociative disorder (2021)
  • 著者名/発表者名: Takashi Shibata, Hiroki Kawai, Shinji Sakamoto, Ko Tsutsui, Takashi Kanbayashi, Keiko Tanaka, Manabu Takaki
  • 雑誌名: Clin Neuropharmacol. 巻: in press 号: 3 ページ: 000-000
  • DOI: 10.1097/wnf.0000000000000443
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebellar Ataxia as a Common Clinical Presentation Associated with DNMT1 p.Y511H and a Review of the Literature (2021)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi Junko Kanda、Nagashima Yu、Mano Tatsuo、Ishiura Hiroyuki、Hayashi Toshihiro、Shimizu Jun、Matsukawa Takashi、Ichikawa Yaeko、Takahashi Yuji、Karino Shotaro、Kanbayashi Takashi、Kira Junichi、Goto Jun、Tsuji Shoji
  • 雑誌名: Journal of Molecular Neuroscience 巻: 1 号: 9 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1007/s12031-020-01784-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] The anticataplectic and REM suppression effect of milnacipran, an SNRI, on human and canine narcolepsy (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneko Yoshihiko、Inoue Yuichi、Fujiki Nobuhiro、Han GoEun、Nishino Seiji、Shimizu Tetsuo、Kanbayashi Takashi、Kondo Hideaki
  • 雑誌名: Sleep and Biological Rhythms 巻: 19 号: 2 ページ: 137-143
  • DOI: 10.1007/s41105-020-00298-2
  • NAID: 40022527852
  • 査読あり
• [雑誌論文] Somnolence Preceded the Development of a Subthalamic Lesion in Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder (2020)
  • 著者名/発表者名: Daida Kensuke、Ogaki Kotaro、Hayashida Arisa、Ando Maya、Yokoyama Kazumasa、Noda Kazuyuki、Kanbayashi Takashi、Hattori Nobutaka、Okuma Yasuyuki
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 59 号: 4 ページ: 577-579
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2947-19
  • NAID: 130007798428
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2020-02-15
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between cerebrospinal fluid Orexin A level and severity of rapid eye movement sleep behaviour disorder in dementia with Lewy bodies (2020)
  • 著者名/発表者名: Inagawa Yuta、Shimizu Soichiro、Takenoshita Naoto、Tsugawa Akito、Hirose Daisuke、Kanbayashi Takashi、Imanishi Aya、Sakurai Hirofumi、Hanyu Haruo、Kanetaka Hidekazu、Hirao Kentaro
  • 雑誌名: Psychogeriatrics 巻: 21 号: 1 ページ: 128-130
  • DOI: 10.1111/psyg.12618
  • 査読あり
• [雑誌論文] Risk of immunotherapy-related narcolepsy in genetically predisposed patients: a case report of narcolepsy after administration of pembrolizumab (2020)
  • 著者名/発表者名: Natori Yutaka、Sasaki Eisaku、Soeda Shu、Furukawa Shigenori、Azami Yusuke、Tokuda Emi、Kanbayashi Takashi、Saji Shigehira
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 8 号: 2 ページ: e001164-e001164
  • DOI: 10.1136/jitc-2020-001164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early detection of Niemann-pick disease type C with cataplexy and orexin levels: continuous observation with and without Miglustat (2020)
  • 著者名/発表者名: Imanishi A.、Kawazoe T.、Hamada Y.、Kumagai T.、Tsutsui K.、Sakai N.、Eto K.、Noguchi A.、Shimizu T.、Takahashi T.、Han G.、Mishima K.、Kanbayashi T.、Kondo H.
  • 雑誌名: Orphanet Journal of Rare Diseases 巻: 15 号: 1 ページ: 67-89
  • DOI: 10.1186/s13023-020-01531-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Examination of the influence of cedar fragrance on cognitive function and behavioral and psychological symptoms of dementia in Alzheimer type dementia (2020)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Yuya、Shindo Sho、Kanbayashi Takashi、Takeshima Masahiro、Imanishi Aya、Mishima Kazuo
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 40 号: 1 ページ: 10-15
  • DOI: 10.1002/npr2.12096
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ramelteon for Delayed Sleep-wake Phase Disorder: A Case Report (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeshima Masahiro、Shimizu Tetsuo、Ishikawa Hiroyasu、Kanbayashi Takashi
  • 雑誌名: Clinical Psychopharmacology and Neuroscience 巻: 18 号: 1 ページ: 167-169
  • DOI: 10.9758/cpn.2020.18.1.167
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Positive Association Between Cognitive Function and Cerebrospinal Fluid Orexin A Levels in Alzheimer’s Disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Soichiro、Takenoshita Naoto、Inagawa Yuta、Tsugawa Akito、Hirose Daisuke、Kaneko Yoshitsugu、Ogawa Yusuke、Serisawa Shuntaro、Sakurai Shu、Hirao Kentaro、Kanetaka Hidekazu、Kanbayashi Takashi、Imanishi Aya、Sakurai Hirofumi、Hanyu Haruo
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 73 号: 1 ページ: 117-123
  • DOI: 10.3233/jad-190958
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-NMDA-receptor antibody in initial diagnosis of mood disorder. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawai H, Takaki M, Sakamoto S, Shibata T, Tsuchida A, Yoshimura B, Yada Y, Matsumoto N, Sato K, Abe K, Okahisa Y, Kishi Y, Takao S, Tsutsui K, Kanbayashi T, Tanaka K, Yamada N.
  • 雑誌名: Eur Neuropsychopharmacol. 巻: 29(9) 号: 9 ページ: 1041-1050
  • DOI: 10.1016/j.euroneuro.2019.07.137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sudden onset of sleep caused by hypothalamic infarction: a case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsubara Takeo、Suzuki Keisuke、Kawasaki Akiko、Miyamoto Masayuki、Okamura Madoka、Kanbayashi Takashi、Takekawa Hidehiro、Nakamura Toshiki、Watanabe Yuji、Matsubara Masanori、Hirata Koichi
  • 雑誌名: BMC Neurology 巻: 19 号: 1 ページ: 182-182
  • DOI: 10.1186/s12883-019-1414-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bilateral oculomotor nerve palsy in a case of anti-aquaporin-4 antibody-positive neuromyelitis optica spectrum disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuda Ken、Maki Takakuni、Takata Masaki、Kimura Kimitoshi、Takahashi Toshiyuki、Kanbayashi Takashi、Murase Nagako、Ohtani Ryo、Takahashi Ryosuke、Nakamura Michikazu
  • 雑誌名: Journal of Clinical Neuroscience 巻: 66 ページ: 271-272
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2019.05.043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical significance of assaying anti-MOG antibody in cerebrospinal fluid in MOG-antibody-associated diseases: A case report. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoe S, Kume K, Takata T, Touge T, Kaneko K, Nakashima I, Deguchi K, Masaki T.
  • 雑誌名: Mult Scler Relat Disord. 巻: 28 ページ: 165-166
  • DOI: 10.1016/j.jocn.2019.03.066
  • 査読あり
• [雑誌論文] ナルコレプシーと神経免疫異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 近藤 英明, 神林 崇, 本多 真
  • 雑誌名: 睡眠医療 巻: 13巻4号 ページ: 399-403
• [雑誌論文] アスリートにみられる睡眠障害 睡眠薬が運動能力に与える影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上村 佐知子, 神林 崇
  • 雑誌名: 臨床スポーツ医学 巻: 36巻7号 ページ: 778-782
• [雑誌論文] 抗NMDA受容体脳炎 (2019)
  • 著者名/発表者名: 筒井 幸, 馬越 秋瀬, 神林 崇, 田中 惠子, 清水 徹男, 三島 和夫
  • 雑誌名: 臨床精神医学 巻: 48巻1号 ページ: 11-16
• [学会発表] 日常精神科臨床で遭遇する対処困難な過眠の見立てと対応 中枢性過眠症と症候性過眠 (2020)
  • 著者名/発表者名: 神林 崇
  • 学会等名: 精神神経学会
• [学会発表] 睡眠障害の神経治療学 中枢性過眠症と発達障害の関連とそれらの治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 神林 崇
  • 学会等名: 神経治療学会
• [学会発表] 過眠は神経症状か、精神症状か? 睡眠-覚醒障害における過眠の位置づけ ナルコレプシーにおける過眠 (2019)
  • 著者名/発表者名: 神林 崇
  • 学会等名: 精神神経学会総会
• [学会発表] 過眠症の診断をめぐって 症候性過眠症の特徴と病態機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 神林 崇
  • 学会等名: 日本睡眠学会定期学術集会
• [学会発表] ニーマンピック・タイプCなどの先天性疾患とオレキシン神経系～情動脱力発作を知り早期診断を～ (2019)
  • 著者名/発表者名: 神林 崇
  • 学会等名: 第61回日本先天代謝異常学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ナルコレプシーとオレキシン研究から自己免疫性脳炎へ (2019)
  • 著者名/発表者名: 神林 崇
  • 学会等名: 茨城県・精神科医会
  • 招待講演
• [図書] 今日の治療指針 2019年版［デスク判］過眠症（ナルコレプシー含む）1052-54 (2019)
  • 著者名/発表者名: 神林 崇
  • 総ページ数: 2160
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260036504