化学放射線耐性を生む食道癌ゲノム・免疫応答のクローン進化の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08123
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52040:放射線科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター (2020-2022); 九州大学 (2019)
• 研究代表者: 平田 秀成 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 医員 (90721267)
• 研究分担者: 新井田 厚司 東京大学, 医科学研究所, 講師 (00772493) ; 吉武 忠正 九州大学, 大学病院, 講師 (40452750) ; 松本 圭司 九州大学, 医学研究院, 助教 (40467907) ; 浅井 佳央里 九州大学, 大学病院, 助教 (40635471) ; 鶴丸 大介 九州大学, 大学病院, 助教 (90419565) ; 西牟田 雄祐 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, 消化器・内視鏡科医師 (10635220) ; 塩山 善之 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10323304)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 放射線治療 / クローン進化 / 化学放射線療法 / 遺伝子変異 / 食道癌 / 免疫ゲノミクス

研究開始時の研究の概要

食道癌に対する化学放射線治療（CRT）は高頻度に再発し、耐性メカニズムの解明は喫緊の課題である。再発のドライバーとなる耐性クローンを捉えるため、①食道癌ゲノムと②腫瘍免疫応答の腫瘍内多様性の変遷（CRT前～再発）を次世代シーケンサーで評価し、両者を統合解析する。ゲノム変異・免疫微小環境の相互作用を時空間で解析し、CRT後に遺残した耐性クローンが再増殖・再発に至る「クローン進化」の様相を明らかにする。CRT耐性クローンの起源や特徴、再発に至るメカニズムを解明することで、治療標的を発見し、CRT耐性克服につなげたい。

研究成果の概要

化学放射線療法（Chemoradiotherapy, CRT）抵抗性の一因と想定される食道がんゲノム異常の時空間的な不均一性や腫瘍免疫に着目し、再発に至るクローンの進化の様相やゲノム異常の臨床的意義を明らかにした。5例は治療前と再発時に原発巣に多領域シークエンスを行い、治療前に存在するドライバー遺伝子変異クローンの多くは再発時も遺残し、CRT後に新規獲得するドライバー遺伝子変異は少数であるという、CRT後再発に至るがんゲノムのクローン進化の様相を報告した。CRT感受性群（17例）と抵抗性群（16例）のゲノム異常を比較したところ、MYC遺伝子の局所的コピー数増加がCRT抵抗性に関与していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

化学放射線療法（Chemoradiotherapy, CRT）は食道がんの有効な治療法の一つだが、高頻度に再発することが治療成績の向上を阻み、臨床上の問題である。CRT抵抗性の原因を解明することは学術的重要性のみならず、社会的意義も大きいと考えられる。本研究はCRTを施行した臨床試料のゲノム解析を行い、CRT抵抗性の原因の一端を明らかにした。本研究の成果はCRT抵抗性の理解を深め、がんゲノム情報に基づくCRTの個別化医療・精密医療の開発や、難治性食道がんの新たな治療開発につながると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] The Evolving Genomic Landscape of Esophageal Squamous Cell Carcinoma Under Chemoradiotherapy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirata H,...Masuda T, Saito T, Kageyama SI, Motomura Y, Ito S, Yoshitake T, Tsurumaru D, Nishimuta Y, Yokoyama A, Hasegawa T, Chiba K, Shiraishi Y, Du J, Miura F, Morita M, Toh Y, Hirakawa M, Shioyama Y, Ito T, Akimoto T, Miyano S, Shibata T, Mori M, Suzuki Y, Ogawa S, Ishigami K, Mimori K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 81(19) 号: 19 ページ: 4926-4938
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-21-0653
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 化学放射線療法を受けた食道扁平上皮癌ゲノムのクローン進化の解明 (2022)
  • 著者名/発表者名: 平田 秀成
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第35回学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 放射線治療を含むがん治療抵抗性をもたらす遺伝子異常の同定と抵抗性克服を目指すトランスレーショナルリサーチ (2022)
  • 著者名/発表者名: 平田 秀成、三森 功士、秋元 哲夫
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] The evolving genomic landscape of esophageal squamous cell carcinoma resistant to chemoradiotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirata H, Niida A, Sugimachi K, Masuda T, Kageyama SI, Motomura Y, Akimoto T, Mimori K.
  • 学会等名: 第80回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 化学放射線療法へ抵抗性を示す食道扁平上皮癌のゲノム進化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平田秀成、影山俊一郎、中村匡希、平野靖弘、北條秀博、茂木厚、全田貞幹、塩山義之、石神康生、三森功士、秋元哲夫
  • 学会等名: 第58回日本放射線腫瘍学会生物部会学術大会
• [学会発表] 化学放射線治療耐性を生む食道癌ゲノムのクローン進化 (2021)
  • 著者名/発表者名: 平田秀成、新井田厚司、塩山義之、三森功士
  • 学会等名: 第１回日本癌学会若手の会
• [学会発表] 化学放射線治療耐性を生む食道扁平上皮癌ゲノムのクローン進化の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平田 秀成, 新井田 厚司, 増田 隆明, 塩山 善之, 森田 勝, 本田 浩, 藤 也寸志, 三森 功士
  • 学会等名: 第73回日本食道学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Clonal evolution in relapsed esophageal cancer following chemoradiotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: 平田 秀成, 新井田 厚司, 塩山 善之, 三森 功士
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Mutational dynamics and clonal evolution in esophageal cancer following chemoradiotherapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirata H, Niida A, Shioyama Y, Mimori K.
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第62回大会
  • 招待講演
• [学会発表] がんゲノム医療・トランスレーショナルリサーチがもたらす放射線治療の展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平田秀成
  • 学会等名: 日本放射線腫瘍学会第32回学術大会
  • 招待講演