遅発性活性酸素種抑制による正常細胞の防護

• 研究課題/領域番号: 19K08150
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52040:放射線科学関連
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 小橋川 新子 (菓子野新子) 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (70637628)
• 研究分担者: 菓子野 元郎 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (00437287) ; 森 英一朗 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (70803659)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2022年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 放射線治療 / 遅発性活性酸素種 / 炎症 / 細胞老化 / ミトコンドリア / 防護 / SASP / 放射線 / ATM / アスコルビン酸誘導体 / 電離放射線 / 正常細胞の防護

研究開始時の研究の概要

我々は放射線照射細胞において、ミトコンドリアの異常から生じる「遅発性活性酸素種」が照射3～5日後に爆発的に生じることを見出している。さらに「正常細胞では、遅発性活性酸素が放射線による細胞老化に関わる」ことを明らかにした。近年、老化細胞からの分泌物（SASP因子）によって炎症が引き起こされることが考えられるようになってきた。このことから、「遅発性活性酸素種が細胞老化を介して、照射後の正常組織において遅発性の炎症を引き起こしている」可能性が考えられる。そこで遅発性活性酸素種を抑制することにより、放射線治療効果を落とすことなく、正常組織の炎症軽減が可能か検証する。

研究成果の概要

第一に「がん細胞と正常細胞とで遅発性活性酸素種に対する応答の違いを明らかにすること」、第二に「遅発性活性酸素種を標的として正常組織の防護効果を検証すること」を計画していた。
癌細胞と正常細胞の違いは、正常細胞においては高線量（6Gy）のX線を照射すると遅発性活性酸素種が照射７日後においても高レベルに維持されるのに対して、癌細胞においては照射７日後には非照射細胞のレベルにまで戻ることであった。老化関連タンパク質を調べた結果、遅発性活性酸素種を抗酸化剤（AA-2G）によって抑制することにより、ATMのリン酸化レベル、及びその下流のp53の活性化が照射５日後以降に減少することがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

遅発性活性酸素種の抑制によって放射線による細胞老化の頻度を減少させ、ある程度正常細胞の生存率を改善させることが可能であることがわかった。よって、抗酸化剤の持続的な投与によって、治療効果を落とすことなく、放射線治療による正常組織への影響を軽減できる可能性が示唆された。しかしながら、放射線治療の課題である炎症の軽減については、老化関連分泌因子の発現に影響しないことから、遅発性活性酸素種の制御では困難であることがわかった。よって、放射線治療による炎症性メディエータレベルの増加については、抗酸化剤投与とは別にSenolytic drug投与による老化細胞除去が必要であると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] C9orf72-Derived Proline:Arginine Poly-Dipeptides Modulate Cytoskeleton and Mechanical Stress Response (2022)
  • 著者名/発表者名: Shiota Tomo、Nagata Riko、Kikuchi Sotaro、Nanaura Hitoki、Matsubayashi Masaya、Nakanishi Mari、Kobashigawa Shinko、Isozumi Noriyoshi、Kiriyama Takao、Nagayama Kazuaki、Sugie Kazuma、Yamashiro Yoshito、Mori Eiichiro
  • 雑誌名: Frontiers in Cell and Developmental Biology 巻: 10 ページ: 750829-750829
  • DOI: 10.3389/fcell.2022.750829
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 放射線による ATM 活性化機構について (2022)
  • 著者名/発表者名: 小橋川新子、菓子野元郎
  • 雑誌名: 放射線生物研究 Radiation Biology Research Communications 巻: 57(1) ページ: 50-62
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gene expression profiles of human cerebral organoids identify PPAR pathway and PKM2 as key markers for oxygen-glucose deprivation and reoxygenation (2021)
  • 著者名/発表者名: Naoki Iwasa, Takeshi K. Matsui, Naohiko Iguchi, Kaoru Kinugawa, Naritaka Morikawa, Yoshihiko M. Sakaguchi, Tomo Shiota, Shinko Kobashigawa et. al.
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: － ページ: 605030-605030
  • DOI: 10.3389/fncel.2021.605030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxygen-glucose deprivation and reoxygenation on human cerebral organoids alters expression related to lipid metabolism (2021)
  • 著者名/発表者名: Iwasa Naoki、Matsui Takeshi K.、Morikawa Naritaka、Sakaguchi Yoshihiko M.、Shiota Tomo、Iguchi Naohiko、Nishimura Yuhei、Mori Eiichiro、Sugie Kazuma
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Brainstem organoids from human pluripotent stem cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Nobuyuki Eura, Takeshi K. Matsui, Joachim Luginbuhl, Masaya Matsubayashi, Hitoki Nanaura, Tomo Shiota, Kaoru Kinugawa, Naohiko Iguchi, Takao Kiriyama, Canbin Zheng, Tsukasa Kouno, Yan Jun Lan, Pornparn Kongpracha, Pattama Wiriyasermkul, Yoshihiko M. Sakaguchi, Riko Nagata, Tomoya Komeda, Naritaka Morikawa, et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: - ページ: 00538-00538
  • DOI: 10.3389/fnins.2020.00538
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of the ATR kinase enhances 5-FU sensitivity independently of nonhomologous end-joining and homologous recombination repair pathways (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito Soichiro S.、Nakagawa Yosuke、Matsubayashi Masaya、Sakaguchi Yoshihiko M.、Kobashigawa Shinko、Matsui Takeshi K.、Nanaura Hitoki、Nakanishi Mari、Kitayoshi Fumika、Kikuchi Sotaro、Kajihara Atsuhisa、Tamaki Shigehiro、Sugie Kazuma、Kashino Genro、Takahashi Akihisa、Hasegawa Masatoshi、Mori Eiichiro、Kirita Tadaaki
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 37 ページ: 12946-12961
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.013726
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 27‐Hydroxycholesterol regulates human SLC22A12 gene expression through estrogen receptor action (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsubayashi M、Sakaguchi YM.、Sahara Y、Nanaura H、Kikuchi S、Asghari A、Bui L、Kobashigawa S、Nakanishi M、Nagata R、Matsui TK.、Kashino G、Hasegawa M、Takasawa S、Eriguchi M、Tsuruya K、Nagamori S、Sugie K、Nakagawa T、Takasato M、Umetani M、Mori E
  • 雑誌名: The FASEB Journal 巻: 35 号: 1
  • DOI: 10.1096/fj.202002077r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ATR inhibition enhances 5-fluorouracil sensitivity independent of non-homologous end-joining and homologous recombination repair pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Ito SS, Nakagawa Y, Matsubayashi M, Sakaguchi YM, Kobashigawa S, Matsui TK, Nanaura H, Nakanishi M, Kitayoshi F, Kikuchi S, Kajihara A, Tamaki S, Sugie K, Kashino G, Takahashi A, Hasegawa M, Mori E
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/2020.04.20.051318
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] Brainstem organoids from human pluripotent stem cells contain neural crest population (2020)
  • 著者名/発表者名: Eura N et al.
  • 雑誌名: Frontiers in Neuroscience 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human URAT1/SLC22A12 gene promoter is regulated by 27-hydroxycholesterol through estrogen response elements (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsubayashi M, Sakaguchi YM, Sahara Y, Nanaura H, Kikuchi S, Ashari A, Bui L, Kobashigawa S, Nakanishi M, Nagata R, Matsui TK, Kashino G, Hasegawa M, Takasawa S, Eriguchi M, Tsuruya K, Nagamori S, Sugie K, Nakagawa T, Takasato M, Umetani M, Mori E
  • 雑誌名: bioRxiv 巻: -
  • DOI: 10.1101/827709
  • オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Stress-induced Cellular Senescence Contributes to Chronic Inflammation and Cancer Progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobashigawa S, Sakaguchi YM, Masunaga S, Mori E
  • 雑誌名: Thermal Medicine 巻: 35(4) ページ: 41-58
  • NAID: 130007789965
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Mitochondrial ROS by ionizing radiation induce cellular senescence through ATM activation (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinko Kobashigawa, Genro Kashino
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第64回大会
• [学会発表] Delayed reactive oxygen species contribute to radiation-induced cellular senescence (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinko Kobashigawa, Genro Kashino, Aki Niinomi, Eiichiro Mori
  • 学会等名: 日本放射線影響学会第63回大会
• [学会発表] グルコピラノシルアスコルビン酸の照射後処理による正常細胞の防護効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小橋川新子、新家英、菓子野元郎、森英一朗
  • 学会等名: 第22回菅原・大西記念癌治療増感シンポジウム
• [学会発表] Different response to radiation-induced delayed oxidative stress in normal cells and cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobashigawa S., Niinomi A., Kashino G., Mori E
  • 学会等名: The 8th GIAR International Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Delayed ROS related to mitochondrial fission causes cellular senescence after radiation exposure. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobashigawa S., Mori E
  • 学会等名: ASUKA Symposium 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 遅発性活性酸素種に対する正常細胞とがん細胞との応答の違いはあるのか (2019)
  • 著者名/発表者名: 小橋川新子、新家英、菓子野元郎、森英一朗
  • 学会等名: 日本放射線影響学会 第62回大会
• [備考] ACHIEVEMENTS
  • URL: https://www.mirai-nmu.com/pages/934528/page_201704052138