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新規骨成長因子FAM111Aによる骨・軟骨分化増殖機構の解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K08246
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
研究機関東京大学

研究代表者

北中 幸子  東京大学, 医学部附属病院, 病院診療医(出向) (30431638)

研究分担者 齋藤 琢  東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (30456107)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードKenny-Caffey症候群 / Osteocraniostenosis / 軟骨内骨化 / 遺伝子改変マウス / FAM111A / Kenny-Caffey 症候群2型 / osteocraniostenosis / Kenny-Caffey 症候群 / 骨伸長 / 軟骨分化 / 骨分化 / 低身長
研究開始時の研究の概要

我々は、著明な低身長、副甲状腺機能低下症、長管骨の骨膜肥厚を特徴とするKenny-Caffey症候群2型(KCS2)の研究を行い、原因遺伝子FAM111Aを同定した。しかし、FAM111Aの生体内における機能はほとんどわかっておらず、変異によってなぜ骨伸長の異常などの多彩な表現型をきたすのか、メカニズムは不明である。本研究では、FAM111Aの生体内の作用、特に顕著は症状である低身長をきたす機序を解明することを目的とする。方法は、FAM111A変異体遺伝子導入マウスを作り、その表現型、骨軟骨組織の解析、遺伝子発現の解析を行う。さらに骨軟骨における、FAM111Aと関連する因子を探索する。

研究成果の概要

Kenny-Caffey症候群2型(KCS2)は著明な低身長を特徴とし、我々はその原因遺伝子を同定したが、FAM111Aの骨軟骨への作用は不明である。この研究ではFAM111A遺伝子改変マウスを作出した。KCS2変異を強制発現させると、ヒト同様に四肢長管骨の短縮・大泉門閉鎖遅延を呈した。重症型の変異を強制発現させると、より重度の表現型が見られた。さらに、本蛋白が切断されること、切断の程度と重症度との相関を見出した。細胞アッセイの結果も含め、FAM111Aは軟骨内骨化および膜性骨化を抑制する作用をもち、変異により増加する断片の機能亢進作用により低身長・大泉門閉鎖遅延を来すと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

機能不明の原因遺伝子FAM111Aが、実際にKCS2の発症にかかわることを立証した。さらにFAM111Aが、骨軟骨の抑制に直接かかわることを初めて示した。低身長にかかわる新たな因子の機序解明、骨成長におけるネットワーク機構の解明につながる、重要な研究成果と考える。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2022 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (10件) (うち国際共著 2件、 査読あり 9件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (8件) (うち招待講演 1件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Identification of ENPP1 Haploinsufficiency in Patients With Diffuse Idiopathic Skeletal Hyperostosis and Early‐Onset Osteoporosis2022

    • 著者名/発表者名
      Kato Hajime、Ansh Anenya J、Lester Ethan R、Kinoshita Yuka、Hidaka Naoko、Hoshino Yoshitomo、Koga Minae、Taniguchi Yuki、Uchida Taisuke、Yamaguchi Hideki、Niida Yo、Nakazato Masamitsu、Nangaku Masaomi、Makita Noriko、Takamura Toshinari、Saito Taku、Braddock Demetrios T、Ito Nobuaki
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Mineral Research

      巻: - 号: 6 ページ: 1125-1135

    • DOI

      10.1002/jbmr.4550

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Transcription Factor Hematopoietically Expressed Homeobox Protein (Hhex) Negatively Regulates Osteoclast Differentiation by Controlling Cyclin‐Dependent Kinase Inhibitors2022

    • 著者名/発表者名
      Watanabe Hisato、Okada Hiroyuki、Hirose Jun、Omata Yasunori、Matsumoto Takumi、Matsumoto Morio、Nakamura Masaya、Saito Taku、Miyamoto Takeshi、Tanaka Sakae
    • 雑誌名

      JBMR Plus

      巻: 6 号: 4

    • DOI

      10.1002/jbm4.10608

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Regulation of osteoarthritis development by ADAM17/Tace in articular cartilage2021

    • 著者名/発表者名
      Kaneko Taizo、Horiuchi Keisuke、Chijimatsu Ryota、Mori Daisuke、Nagata Kosei、Omata Yasunori、Yano Fumiko、Inui Hiroshi、Moro Toru、Tanaka Sakae、Saito Taku
    • 雑誌名

      Journal of Bone and Mineral Metabolism

      巻: 40 号: 2 ページ: 196-207

    • DOI

      10.1007/s00774-021-01278-3

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Divergence in chondrogenic potential between in vitro and in vivo of adipose- and synovial-stem cells from mouse and human2021

    • 著者名/発表者名
      Chijimatsu Ryota、Miwa Satoshi、Okamura Gensuke、Miyahara Junya、Tachibana Naohiro、Ishikura Hisatoshi、Higuchi Junya、Maenohara Yuji、Tsuji Shinsaku、Sameshima Shin、Takagi Kentaro、Nakazato Keiu、Kawaguchi Kohei、Yamagami Ryota、Inui Hiroshi、Taketomi Shuji、Tanaka Sakae、Saito Taku
    • 雑誌名

      Stem Cell Research & Therapy

      巻: 12 号: 1

    • DOI

      10.1186/s13287-021-02485-5

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Novel de novo MYRF gene mutation: A possible cause for several clinically overlapping syndromes2020

    • 著者名/発表者名
      Tanaka Hiroyuki、Isojima Tsuyoshi、Kimura Yuki、Inuzuka Ryo、Kitanaka Sachiko
    • 雑誌名

      Congenital Anomalies

      巻: 61 号: 2 ページ: 68-69

    • DOI

      10.1111/cga.12402

    • NAID

      210000158651

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Clinical and genetic characterization of nephropathy in patients with nail-patella syndrome2020

    • 著者名/発表者名
      Harita Yutaka、Urae Seiya、Akashio Riki、Isojima Tsuyoshi、Miura Kenichiro、Yamada Takeshi、Yamamoto Katsusuke、Miyasaka Yasunori、Furuyama Masayuki、Takemura Tsukasa、Gotoh Yoshimitsu、Takizawa Hideki、Tamagaki Keiichi、Ozawa Atsushi、Ashida Akira、Hattori Motoshi、Oka Akira、Kitanaka Sachiko
    • 雑誌名

      European Journal of Human Genetics

      巻: 28 号: 10 ページ: 1414-1421

    • DOI

      10.1038/s41431-020-0655-3

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] 思春期のからだの変化2020

    • 著者名/発表者名
      高橋千恵、北中幸子
    • 雑誌名

      はげみ

      巻: 395 ページ: 4-11

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Hereditary vitamin D-resistant rickets: a report of four cases with two novel variants in the VDR gene and successful use of intermittent intravenous calcium via a peripheral route.2019

    • 著者名/発表者名
      Abali S, Tamura M, et al
    • 雑誌名

      J Pediatr Endocrinol Metab

      巻: 33 号: 4 ページ: 557-562

    • DOI

      10.1515/jpem-2019-0466

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書 2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Familial dysalbuminemic hyperthyroxinemia in a 12-year-old girl.2019

    • 著者名/発表者名
      Oda Y, Tamura M, Kitanaka S
    • 雑誌名

      Pediatr Int.

      巻: 61 号: 5 ページ: 520-522

    • DOI

      10.1111/ped.13839

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Robust and highly efficient hiPSC generation from patient non-mobilized peripheral blood-derived CD34+ cells using the auto-erasable Sendai virus vector.2019

    • 著者名/発表者名
      Okumura T, Horie Y, et al.
    • 雑誌名

      Stem Cell Res Ther.

      巻: 10 号: 1 ページ: 185-185

    • DOI

      10.1186/s13287-019-1273-2

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 臨床的にMeacham症候群と診断した症例に認めたMYRF新規変異.2021

    • 著者名/発表者名
      田中裕之、磯島豪、木村有希、犬塚亮、北中幸子
    • 学会等名
      第54回日本小児内分泌学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 特発性乳児高カルシウム血症2型における新規変異の機能解析2021

    • 著者名/発表者名
      藤澤佑介、長井翠、田中裕之、田村麻由子、高橋千恵、鶴岡洋子、中村智子、徳弘悦郎、加藤元博、北中幸子
    • 学会等名
      第54回日本小児内分泌学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 発達遅滞・体重増加不良を主訴に受診し、乳児特発性高Ca血症の診断に至った9か月女児の1例2021

    • 著者名/発表者名
      根本千裕、成瀬裕紀、松戸孝博、田中裕之、北中幸子、森雅人、平本龍吾
    • 学会等名
      第54回日本小児内分泌学会
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] 子どものビタミンD不足とその予防2020

    • 著者名/発表者名
      北中幸子
    • 学会等名
      第661回日本小児科学会東京都地方会講和会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] 副甲状腺機能低下症に発達障害と顔貌異常・眼の異常を合併した一例.2019

    • 著者名/発表者名
      重沢郁美, 永井聡, 半田喬久, 枝川幸子, 田中裕之, 北中幸子, 吉岡成人
    • 学会等名
      第92回内分泌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 機能未知蛋白FAM111Aによる低身長発症機構の解明.2019

    • 著者名/発表者名
      田中裕之, 田村麻由子, 藤澤佑介, 寺田有美子, 高橋千恵, 磯島豪, 岡明, 齋藤琢, 北中幸子
    • 学会等名
      第53回小児内分泌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 超低出生時のため早期から高Ca血症に気づかれた家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症(FHH)の一例2019

    • 著者名/発表者名
      寺田有美子, 高橋千恵, 藤澤佑介, 田中裕之, 北中幸子
    • 学会等名
      第53回小児内分泌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Kenny-Caffey症候群2型のFAM111A新規変異I310Lの病原性解析2019

    • 著者名/発表者名
      藤澤佑介, 田中裕之, 磯島豪, 野口篤子, 高橋郁子, 高橋勉, 北中幸子
    • 学会等名
      第53回小児内分泌学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [図書] 今日の小児治療指針2020

    • 著者名/発表者名
      田中裕之
    • 総ページ数
      1010
    • 出版者
      東京医学社
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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