IL-18ペプチド阻害分子の薬効増強・安定化へむけた立体構造・機能解析

• 研究課題/領域番号: 19K08249
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 加藤 善一郎 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90303502)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: IL-18 / 阻害薬剤 / ペプチド / 立体構造解析 / 立体構造 / 創薬 / IL18 / inhibitor / 3D structure

研究開始時の研究の概要

本研究期間においては、新規に発見したIL-18シグナルペプチド由来分子標的阻害剤を基盤とした薬効増強等を目的とした立体構造・機能相関解析を行う。すでに、IL-18リガンドのmature formへの変換の際に切り出されるシグナルペプチドの阻害効果を発見し、その立体構造的特徴と結合様式の解明・GVHDモデルマウス生体内における薬効解析等について終了している。さらなる結合増強・安定化などによる薬効を増強するために、すでに得られた原子解像度の立体構造情報をもとに構造改変・立体構造スクリーニング(改変ペプチド、構造類似合成ポリマー、低分子薬剤等)による新規分子開発を進める。

研究成果の概要

オリジナル分子から派生した分子における結合可能性について検討を進め、各種原子間相互作用を保持しつつ置換を検討し、候補分子群を探索できるシステムを確立した。 その後、水溶液中での安定構造について解析を進め、安定構造から分子を設計するとともに、結合状態への変化を解析する系を確立することを目指し、特に水溶液中での安定構造について解析を行うことができた。この安定構造をもとに各種変異体設計を行うことが可能となったこと、それを用いたin vivoでの効果発現研究を進めることができる基盤を確立したことがが本研究の主な成果の一つであると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

この安定構造をもとに各種変異体設計を行うことが可能となった。それを用いたin vivoでの効果発現研究を進めることができる基盤を確立したことで、in silicoタンパク複合体構造解析設計システム等を有機的に複合することにより、新規に発見されたペプチド分子の薬効増強など応用開発が可能と考えられ、今後の難治性疾患の治療に寄与できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Novel nonsense mutation in the SLC39A4 gene in a Japanese boy with mild acrodermatitis enteropathica. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ichiki N, Tawada C,Kato Z, Nakano H, Seishima M.J
  • 雑誌名: Dermatol. 巻: 48
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and Immunological Heterogeneity in Japanese Patients with Gain-of-Function Variants in STAT3. (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanita K, Sakura F, Nambu R, Tsumura M, Imanaka Y, Ohnishi H, Kato Z, Pan J, Hoshino A, Suzuki K, Yasutomi M, Umetsu S, Okada C, Takagi M, Imai K, Ohara O, Muise AM, Okada S, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Clin Immunol. 巻: 41 ページ: 780-790
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Homozygous Mutation Destabilizes IKKβ and Leads to Human Combined Immunodeficiency. (2021)
  • 著者名/発表者名: Qin T, Jia Y, Liu Y, Dai R, Zhou L, Okada S, Tsumura M, Ohnishi H, Kato Z, Kanegane H, Sun X, Zhao X.A
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 11 ページ: 517-544
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IRAK4 Deficiency Presenting with Anti-NMDAR Encephalitis and HHV6 Reactivation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishimura S, Kobayashi Y, Ohnishi H, Moriya K, Tsumura M, Sakata S, Mizoguchi Y, Takada H, Kato Z, Sancho-Shimizu V, Picard C, Irani SR, Ohara O, Casanova JL, Puel A, Ishikawa N, Okada S, Kobayashi M.
  • 雑誌名: J Clin Immunol. 巻: 41 ページ: 125-135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel Homozygous Mutation Destabilizes IKKβ and Leads to Human Combined Immunodeficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Qin Tao、Jia Yanjun、Liu Yuhang、Dai Rongxin、Zhou Lina、Okada Satoshi、Tsumura Miyuki、Ohnishi Hidenori、Kato Zenichiro、Kanegane Hirokazu、Sun Xiulian、Zhao Xiaodong
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 11 ページ: 517544-517544
  • DOI: 10.3389/fimmu.2020.517544
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oral immunotherapy with antigenicity-modified casein induces desensitization in cow's milk allergy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawamoto N., Kaneko H., Kawamoto M., Ohnishi H., Matsui E., Teramoto T., Kato Z., Fukao T., Ueno H. M., Nakano T., Kondo N
  • 雑誌名: Allergy 巻: 75 号: 1 ページ: 197-200
  • DOI: 10.1111/all.13965
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An innate interaction between IL-18 and the propeptide that inactivates its precursor form (2019)
  • 著者名/発表者名: Naotaka Tsutsumi, Ayumi Yokota, Takeshi Kimura, Zenichiro Kato, Toshiyuki Fukao, Masahiro Shirakawa, Hidenori Ohnishi & Hidehito Tochio
  • 雑誌名: Scientific Reportsvolume 巻: 9 号: 1 ページ: 6160-6160
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42661-5
  • NAID: 120007006235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prominent Dermal Langerhans Cells in an Omenn Syndrome Patient With a Novel Mutation in the IL2RG Gene (2019)
  • 著者名/発表者名: Ibusuki Atsuko、Nishikawa Takuro、Hiraki Tsubasa、Okano Tsubasa、Imai Kohsuke、Kanegane Hirokazu、Ohnishi Hidenori、Kato Zenichiro、Fujii Kazuyasu、Tanimoto Akihide、Kawano Yoshifumi、Kanekura Takuro
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 46 号: 11 ページ: 1019-1023
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15054
  • 査読あり / オープンアクセス