発熱と脂肪織炎を特徴とする新規自己炎症性疾患の病態解明研究

• 研究課題/領域番号: 19K08252
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 齋藤 雅子 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (00723892)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 脂肪織炎 / 自己炎症性疾患 / 発熱

研究開始時の研究の概要

我々は、間欠的に発症する脂肪織炎および発熱、高免疫グロブリン血症を特徴とする自己炎症性疾患(Autoinflammatory syndrome with Hyper Ig, Fever and Erythema nodosum : ASHED)を見出し、その原因遺伝子としてASHED-X(frame-shift insertion変異)を同定することに成功した。しかし、ASHED-X分子の機能欠失がどのように脂肪織炎を特徴とする炎症病態を誘導しているかについては明らかではない。本研究は、Ashed-X欠損マウスおよびヒト細胞を用いた検討により、本症候群の発症機構を解明することを目的としている。

研究実績の概要

研究代表者の研究室で作製・維持されているAshed-X欠損マウスを用いて、脂肪組織とその周囲に浸潤する免疫細胞を解析し、組織炎症の有無や程度を評価した。SPF環境下にて飼育しているAshed-X欠損マウスでは、少なくとも20週までは正常に発育し、脂肪組織の炎症はみられなかった。また、脾臓や リンパ節の大きさ、浸潤免疫細胞数もコントロールマウスとほぼ同等であり、明らかな炎症の兆候は認められなかった。 また、高脂肪食を与えた肥満炎症誘導環境下にて、脂肪蓄積時の組織炎症の有無を評価したところ、生後8週から20週まで高脂肪食を与えたAshed-X欠損 マウスは、コントロールマウスと類似した体重増加曲線を描き、有意な差は認められず、浸潤免疫細胞にも有意な差は認められなかった。しかしながら、脂肪組織中におけるサイトカイン・ケモカインの発現を評価したところ、Ashed-X欠損マウスでは、Cxcl9およびCxcl10の発現がコントロールマウスと比べ有意に増加していた。 さらに、LPS誘導性の脂肪炎症を検討したところ、Ashed-X欠損マウスでは、皮膚の肥厚が有意に弱く、皮膚炎症の面積も小さい傾向にあることがわかった。皮膚炎症組織を用いたHE染色においても浸潤免疫細胞の増加は認められなかった。 以上の結果より、若齢のAshed-X欠損マウスでは炎症誘導時に組織炎症の増悪は認めなかったが、少なくもと二つのケモカインが脂肪組織の炎症誘発に関与している可能性が考えられた。