オキシトシン作動薬およびmiRNAによる自閉スペクトラム症治療法開発

• 研究課題/領域番号: 19K08258
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 山形 崇倫 自治医科大学, 医学部, 客員教授 (00239857)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 自閉スペクトラム症 / オキシトシン / MECP2重複症候群 / Rett症候群 / miRNA / AAV9 / MECP2 / 遺伝子治療 / 神経発達症 / MECP2関連疾患 / 概日リズム関連遺伝子 / 治療

研究開始時の研究の概要

自閉スペクトラム症（ASD）の治療法開発を、オキシトシン神経系とmiRNAに焦点を絞り実施する。①独自に開発したオキシトシン神経系を活性化する内服薬の治療効果と作用を臨床研究により確認する。②miRNAのASDへの関与を解析するため、aCGH解析などにより、疾患関連miRNAを抽出する。③ASDに関連すると確認されたmiRNAについて、脳での発現解析や細胞導入による作用の確認等により作用を解析するとともに、治療二用いる可能性を探る。その一端として、MECP2重複例で、miRNA導入によりMECP2発現量を減らし治療可能となるかを解析する。

研究成果の概要

神経発達症の治療開発のため、オキシトシン神経系を賦活する機能性糖質の自閉スペクトラム症に対する二重盲検試験を実施している。有害事象はなく、有効性が確認されれば治験に進めていく。
MECP2重複症候群の治療開発のため、モデルマウス海馬由来とヒトiPS細胞由来神経細胞で、Mecp2発現を60-84%に抑制するmiRNAを4個選択した。オフターゲット作用を確認し治療薬候補miRNAを選択する。また、低発現で神経細胞特異的synIプロモーターを用いたMECP2導入ベクター(AAV9)を作製し、Rett症候群モデルマウス大層に注入し治療効果を確認した。それぞれ、治験に向けて解析を進めていく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

神経発達症の患者・家族の困難は多く、治療法が待たれている。機能性糖質の臨床研究で治療効果が示されれば、自閉スペクトラム症の治療確立に大きな進歩である。また、この機能性糖質は、オキシトシン神経系を賦活するため、オキシトシンと自閉症状の関連解明に重要な結果である。
神経発達症の症状を示す、MECP2関連疾患のMECP2重複症候群とRett症候群は、MECP2の厳密な発現コントロールが必要である。過剰発現を抑えるmiRNA、発現がないRett症候群患者への低発現プロモーターを用いた発現調節による治療開発は、これらの疾患の治療法ができることに加え、遺伝子治療での遺伝子発現調節に貴重な情報となる。

研究成果

• [雑誌論文] Apomorphine is a potent inhibitor of ferroptosis independent of dopaminergic receptors (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi Akihiko、Watanabe Chika、Yamada Naoya、Jimbo Eriko F.、Kobayashi Mizuki、Ohishi Natsumi、Nagayoshi Atsuko、Aoki Shiho、Kishita Yoshihito、Ohtake Akira、Ohno Nobuhiko、Takahashi Masafumi、Yamagata Takanori、Osaka Hitoshi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 号: 1 ページ: 4820-4820
  • DOI: 10.1038/s41598-024-55293-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Unfavorable switching of skewed X chromosome inactivation leads to Menkes disease in a female infant (2024)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Ayumi、Kano Shintaro、Kobayashi Natsumi、Matsuki Mitsuru、Furukawa Rieko、Yamagishi Hirokazu、Yoshinari Hiroki、Nakata Waka、Wakabayashi Hiroko、Tsuda Hidetoshi、Watanabe Kazuhisa、Takahashi Hironori、Yamagata Takanori、Matsumura Takayoshi、Osaka Hitoshi、Mori Harushi、Iwamoto Sadahiko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 14 号: 1 ページ: 440-440
  • DOI: 10.1038/s41598-023-50668-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of emotion comprehension in children with autism spectrum disorder and Williams syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Ayaka、Hakuno Yoko、Asada Kosuke、Ikeda Takahiro、Yamagata Takanori、Hirai Masahiro
  • 雑誌名: Autism Research 巻: 16 号: 12 ページ: 2378-2390
  • DOI: 10.1002/aur.3053
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of the Social Responsiveness Scale-2 among Individuals with Autism Spectrum Disorder and Williams Syndrome in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirai Masahiro、Asada Kosuke、Kato Takeo、Ikeda Takahiro、Hakuno Yoko、Ikeda Ayaka、Matsushima Kanae、Awaya Tomonari、Okazaki Shin、Kato Toshihiro、Funabiki Yasuko、Murai Toshiya、Heike Toshio、Hagiwara Masatoshi、Yamagata Takanori、Tomiwa Kiyotaka、Kimura Ryo
  • 雑誌名: Journal of Autism and Developmental Disorders 巻: - 号: 8 ページ: 3176-3184
  • DOI: 10.1007/s10803-022-05740-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The ATRX splicing variant c.21-1G>A is asymptomatic (2022)
  • 著者名/発表者名: Kojima Karin、Wada Takahito、Shimbo Hiroko、Ikeda Takahiro、Jimbo Eriko F.、Saitsu Hirotomo、Matsumoto Naomichi、Yamagata Takanori
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 9 号: 1 ページ: 33-33
  • DOI: 10.1038/s41439-022-00212-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A TUBB4A Met363Thr variant in pediatric hypomyelination without atrophy of the basal ganglia (2022)
  • 著者名/発表者名: Hashiguchi Marina、Monden Yukifumi、Nozaki Yasuyuki、Watanabe Kazuki、Nakashima Mitsuko、Saitsu Hirotomo、Yamagata Takanori、Osaka Hitoshi
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 9 号: 1 ページ: 19-19
  • DOI: 10.1038/s41439-022-00198-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recurrent pneumonia in three patients with MECP2 duplication syndrome with aspiration as the possible cause (2022)
  • 著者名/発表者名: Sugitate Ryo、Muramatsu Kazuhiro、Ogata Tomomi、Goto Masahide、Hayashi Shin、Sawaura Noriko、Kawada-Nagashima Masako、Matsui Atsushi、Yamagata Takanori
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 44 号: 7 ページ: 486-491
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2022.03.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Developmental changes of the neural mechanisms underlying level 2 visual perspective‐taking: A functional near‐infrared spectroscopy study (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirai Masahiro、Sakurada Takeshi、Ikeda Takahiro、Monden Yukifumi、Shimoizumi Hideo、Yamagata Takanori
  • 雑誌名: Developmental Psychobiology 巻: 64 号: 1 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1002/dev.22229
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low donor chimerism may be sufficient to prevent demyelination in adrenoleukodystrophy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Ikeda T, Kawahara Y, Miyauchi A, Niijima H, Furukawa R, Shimozawa N, Morimoto A, Osaka H, Yamagata T.
  • 雑誌名: JIMD Rep. 巻: 63 号: 1 ページ: 19-24
  • DOI: 10.1002/jmd2.12259
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Valine metabolites analysis in ECHS1 deficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Kuwajima M, Kojima K, Osaka H, Hamada Y, Jimbo E, Watanabe M, Aoki S, Sato-Shirai I, Ichimoto K, Fushimi T, Murayama K, Ohtake A, Kohda M, Kishita Y, Yatsuka Y, Uchino S, Mimaki M, Miyake N, Matsumoto N, Okazaki Y, Ogata T, Yamagata T, Muramatsu K.
  • 雑誌名: Molecular Genetics and Metabolism Reports 巻: 29 ページ: 100809-100809
  • DOI: 10.1016/j.ymgmr.2021.100809
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dopaminergic restoration of prefrontal cortico-putaminal network in gene therapy for aromatic l-amino acid decarboxylase deficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Onuki Yoshiyuki、Ono Sayaka、Nakajima Takeshi、Kojima Karin、Taga Naoyuki、Ikeda Takahiro、Kuwajima Mari、Kurokawa Yoshie、Kato Mitsuhiro、Kawai Kensuke、Osaka Hitoshi、Sato Toshihiko、Muramatsu Shin-ichi、Yamagata Takanori
  • 雑誌名: Brain Communications 巻: － 号: 3
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcab078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intellectual disability and microcephaly associated with a novel CHAMP1 mutation (2021)
  • 著者名/発表者名: Asakura Yuta、Osaka Hitoshi、Aoi Hiromi、Mizuguchi Takeshi、Matsumoto Naomichi、Yamagata Takanori
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 8 号: 1 ページ: 34-34
  • DOI: 10.1038/s41439-021-00165-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Greater reliance on proprioceptive information during a reaching task with perspective manipulation among children with autism spectrum disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Hirai Masahiro、Sakurada Takeshi、Izawa Jun、Ikeda Takahiro、Monden Yukifumi、Shimoizumi Hideo、Yamagata Takanori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 15974-15974
  • DOI: 10.1038/s41598-021-95349-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Two cases of DYNC1H1 mutations with intractable epilepsy (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Ayumi、Kojima Karin、Miya Fuyuki、Miyauchi Akihiko、Watanabe Kazuhisa、Iwamoto Sadahiko、Kawai Kensuke、Kato Mitsuhiro、Takahashi Yukitoshi、Yamagata Takanori
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 43 号: 8 ページ: 857-862
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2021.05.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] MCT8 deficiency in a patient with a novel frameshift variant in the SLC16A2 gene (2021)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi Kei、Osaka Hitoshi、Kojima Karin、Imaizumi Taichi、Yamamoto Toshiyuki、Yamagata Takanori
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 8 号: 1 ページ: 10-10
  • DOI: 10.1038/s41439-021-00142-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive Genetic Analysis of Non-syndromic Autism Spectrum Disorder in Clinical Settings (2021)
  • 著者名/発表者名: Ohashi K, Fukuhara S, Miyachi T, Asai T, Imaeda M, Goto M, Kurokawa Y, Anzai T, Tsurusaki Y, Miyake N, Matsumoto N, Yamagata T, Saitoh S
  • 雑誌名: J Autism Dev Disord 巻: なし 号: 12 ページ: 4655-4662
  • DOI: 10.1007/s10803-021-04910-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene Therapy in a Mouse Model of Niemann?Pick Disease Type C1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa Yoshie、Osaka Hitoshi、Kouga Takeshi、Jimbo Eriko、Muramatsu Kazuhiro、Nakamura Sachie、Takayanagi Yuki、Onaka Tatsushi、Muramatsu Shin-ichi、Yamagata Takanori
  • 雑誌名: Human Gene Therapy 巻: 32 号: 11-12 ページ: 589-598
  • DOI: 10.1089/hum.2020.175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intra-cisterna magna delivery of an AAV vector with the GLUT1 promoter in a pig recapitulates the physiological expression of SLC2A1 (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Sachie、Osaka Hitoshi、Muramatsu Shin-ichi、Takino Naomi、Ito Mika、Jimbo Eriko F.、Watanabe Chika、Hishikawa Shuji、Nakajima Takeshi、Yamagata Takanori
  • 雑誌名: Gene Therapy 巻: 28 号: 6 ページ: 329-338
  • DOI: 10.1038/s41434-020-00203-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Does Culture Shape Face Perception in Autism? Cross-cultural Evidence of the Own-Race Advantage From the UK and Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanley, M., Riby, DM., Derges, MJ, Douligeri, A., Philyaw, Z., Ikeda, T., Monden, Y., Shimoizumi, H., Yamagata, T., Hirai, M.
  • 雑誌名: Developmental Science 巻: 25 号: 5 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1111/desc.12942
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Schaaf-Yang syndrome shows a Prader-Willi syndrome-like phenotype during infancy (2019)
  • 著者名/発表者名: Negishi Yutaka、Ieda Daisuke、Hori Ikumi、Nozaki Yasuyuki、Yamagata Takanori、Komaki Hirofumi、Tohyama Jun、Nagasaki Keisuke、Tada Hiroko、Saitoh Shinji
  • 雑誌名: Orphanet Journal of Rare Diseases 巻: 14 号: 1 ページ: 277-277
  • DOI: 10.1186/s13023-019-1249-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Role of Per3, a circadian clock gene, in embryonic development of mouse cerebral cortex.? (2019)
  • 著者名/発表者名: Noda M, Iwamoto I, Tabata H, Yamagata T, Ito H, Nagata K.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 5874-5874
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42390-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Gene therapy for Niemann-Pick disease type C1 (NPC1) using AAV.GTX-NPC1. (2023)
  • 著者名/発表者名: Karin Kojima, Yoshie Kurokawa, Chika Watanabe, Takanori Yamagata.
  • 学会等名: 第29回日本遺伝子細胞治療学会学術集会 シンポジウムGenetic Diseases
  • 招待講演
• [学会発表] 小児難治性神経疾患に対する遺伝子治療 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山形 崇倫
  • 学会等名: 第124回日本小児科学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子治療開発における臨床試験の実際 (2021)
  • 著者名/発表者名: 山形 崇倫
  • 学会等名: 第63回日本小児神経学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Gene therapy of genetic neurological disorders (2021)
  • 著者名/発表者名: Osaka H,Nakamura S,Kurokawa Y,Kojima K, Miyauchi A,Muramatsu K,Jimbo E,Nakajima T,Mizukami H,Muramatsu SI,Yamagata T
  • 学会等名: 第27回日本遺伝子細胞治療学会
  • 招待講演
• [学会発表] Circadian-relevant gene PERIOD3 is related to autism spectrum disorder and has function neuronal development (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi A, Noda M, Matsumoto A, Goto M, Kojima K, Osaka H, Jimbo E, Nagata K, Yamagata T
  • 学会等名: The American Society of Human Genetics 2019 Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] First report of FER1L6 as the gene responsible for hypotonia and intellectual disability (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Nagao Y, Saitsu H, Osaka H, Iwamoto S, Yamagata T
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第64回大会