神経芽腫に対するGD2を標的とした新規キメラ抗原受容体遺伝子改変T細胞療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K08273
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 西尾 信博 名古屋大学, 医学部附属病院, 特任講師 (00586430)
• 研究分担者: 高橋 義行 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (40432273)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 神経芽腫 / GD2 / CAR / キメラ抗原受容体 / piggyBac / キメラ高原受容体

研究開始時の研究の概要

神経芽腫の生存率は極めて侵襲の強い集学的治療を行っても40%程度であり、副作用の少ない新規治療法が切望されてきた。米国では、新たながん免疫療法として、再発、難治性のB細胞性悪性腫瘍に発現するCD19分子を標的としたキメラ抗原受容体(CAR)を用いた遺伝子改変T細胞療法（CAR-T療法）の有効性が示されたが、他のがんへの応用が期待されている一方で、その高い製造コストが問題視されている。本研究では、神経芽腫に対するCARを新たに作製し、製造コストの低いpiggyBacトランスポゾン遺伝子導入法を用いた神経芽腫に対するCAR-T細胞療法の基盤構築を目的とする。

研究成果の概要

本研究では、小児がんの中で脳腫瘍についで最も多い固形腫瘍である神経芽腫に対する副作用の少ない新規治療法を開発するため、神経芽腫の細胞表面に発現するGD2を標的とするキメラ抗原受容体CARを新たに作製し、製造コストの低いpiggyBacトランスポゾン遺伝子導入法を用いることで、神経芽腫に対する新規のGD2.CAR-T細胞療法の基盤構築を目的とした。複数の抗原認識部位や共刺激分子を組み合わせ、培養方法を最適化することで複数のGD2.CAR-T細胞を作製できた。機能解析を実施し、腫瘍細胞を強力に傷害し、疲弊が少なく、細胞増殖が良好なGD2.CAR-T細胞の選択が可能であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究において神経芽腫に対する最適化されたGD2.CAR-T細胞療法への基盤構築ができたため、実用化されれば致死的な再発・難治神経芽腫の予後が改善することが期待される。piggyBacトランスポゾン遺伝子導入法を用いたCAR-T細胞はウイルスベクター法と比較して製造コストが低く、GD2陽性小児腫瘍や他の癌種に対するCAR-T療法開発への波及効果も期待出来る。

研究成果

• [雑誌論文] 【急性リンパ芽球性白血病】急性リンパ芽球性白血病に対するCAR-T細胞療法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西尾信博
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 82 ページ: 486-492
• [雑誌論文] CAR－T 細胞療法に対する治療抵抗性メカニズム (2021)
  • 著者名/発表者名: 西尾信博、高橋義行
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 277 ページ: 867-871
• [学会発表] CD19.CAR-T療法後の治療決定におけるNGS based MRDの有用性の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西尾信博、濱田太立、奥野友介、津村悠介、前村遼、今屋雅之、山森彩子、谷口理恵子、川島希、西川英里、成田敦、村松秀城、Kai Wang、Huyong Zheng、Lung-Ji Chang、小島勢二、高橋義行
  • 学会等名: 第13回血液疾患免疫療法学会
• [学会発表] 急性リンパ性白血病に対するpiggyBacトランスポゾン法によるCD19CAR-T療法の臨床第I相試験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西尾信博、葉名尻良、石川裕一、西田徹也、村田誠、濱田太立、西川英里、川島希、奥野友介、成田敦、村松秀城、高橋義行
  • 学会等名: 第83回日本血液学会
• [学会発表] CD19-CAR-T細胞療法後に再発したB-ALLに対するCD19-CAR-T細胞の再投与 (2021)
  • 著者名/発表者名: 西尾信博、濱田太立、川島希、西川英里、成田敦、村松秀城、Kai Wang、Huyong Zheng、Lung-Ji Chang、高橋義行
  • 学会等名: 第63回日本小児血液がん学会
• [学会発表] A phase I study of CD19 chimeric antigen receptor-T cells generated by the piggyBac transposon vector for acute lymphoblastic leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nishio, Ryo Hanajiri, Yuichi Ishikawa, Makoto Murata, Rieko Taniguchi, Motoharu Hamada, Eri Nishikawa, Nozomu Kawashima, Atsushi Narita, Hideki Muramatsu, Yoshiyuki Takahashi
  • 学会等名: 第63回米国血液学会
  • 国際学会
• [学会発表] 非ウイルスベクター法によるＣＡＲ－Ｔ細胞療法臨床試験 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西尾信博
  • 学会等名: 第123回日本小児科学会
• [学会発表] タイにおけるPiggyBacトランスポゾン法によるCD19キメラ抗原受容体遺伝子改変T細胞療法臨床第Ｉ相試験への技術支援 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西尾信博, Nattiya Hirankarn, Udomsak Bunworasate, Koramit Suppipat, Supannikar Tawinwang, Rattapoom Thaiwong, Suparat Tudsamran, 中沢洋三, 濱田太立, 市川大輔, 西川英里, 川島希, 成田敦, 村松秀城, 小島勢二, 高橋義行
  • 学会等名: 第12回血液疾患免疫療法学会
• [学会発表] Evaluation of next-generation sequencing-based minimal residual disease analysis after CAR-T therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Nishio, Motoharu Hamada, Yusuke Okuno, Masayuki Imaya, Taro Yoshida, Ayako Yamamori, Shunsuke Miwata, Kotaro Narita, Hironobu Kitazawa, Daisuke Ichikawa, Nozomu Kawashima, Eri Nishikawa, Atsushi Narita, Hideki Muramatsu, Kai Wang, Huyong Zheng, Lung-Ji Chang, Seiji Kojima, Yoshiyuki Takahashi
  • 学会等名: 第82回日本血液学会
• [産業財産権] キメラ抗原受容体を発現する遺伝子改変Ｔ細胞の調製方法 (2021)
  • 発明者名: 西尾信博、高橋義行
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
• [産業財産権] キメラ抗原受容体遺伝子改変リンパ球の調製方法 (2019)
  • 発明者名: 西尾信博、高橋義行
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2019