皮質オルガノイドを用いたてんかん性脳症の収束的メカニズムおよび治療研究

• 研究課題/領域番号: 19K08281
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 酒井 康成 九州大学, 医学研究院, 准教授 (10380396)
• 研究分担者: 中別府 雄作 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (30180350)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: GNAO1 / 発達性てんかん性脳症 / 分子シグナル / 細胞骨格 / SPTAN1 / タンパク質複合体 / 極性 / オルガノイド / iPS / 治療標的 / てんかん性脳症 / 治療モデル

研究開始時の研究の概要

早期発症型てんかん性脳症(EOEE)は、乳児期早期に難治性てんかんを発症し、多くは長期的に重度の知的障害を伴う予後不良な疾患群である。本研究に先立ち、EOEE関連遺伝子にコードされたタンパク質が神経細胞内で構成する複合体を同定した。今回、EOEE患者由来iPS/皮質オルガノイドを用いて分子病態を再現し、新しい治療標的を見出すための基盤を構築する。研究期間内に、下記1-3を実現する。
1.EOEE関連タンパク質(GNAO1/CDKL5/TRIM8)複合体およびネットワークの構築
2.異なるEOEE関連分子間に存在する収束的シグナルの同定
3.皮質オルガノイドおよびマウスモデルの樹立

研究成果の概要

Developmental and Epileptic Encephalopathy (DEE)関連遺伝子GNAO1がコードするタンパク質Gaoとの結合分子を網羅的に探索し、Gaoは他のDEE関連分子SPTAN1と複合体を形成することを見出した。GNAO1変異脳オルガノイドでは、SPTAN1他、軸索起始部・細胞 骨格関連タンパク質の発現、細胞外刺激によるカルシウム応答性がいずれも減衰していた。これらのデータは、Gao-SPTAN1複合体が、ニューロンが分化段階で機能的な極性を獲得する上で不可欠である可能性を支持していた(Akamine S, FASEB J 2020)。

研究成果の学術的意義や社会的意義

異なる二つのDEE関連遺伝子(GaoとSPTAN1)が脳内で複合体を形成し、神経分化に重要な役割を果たすことを初めて明らかにした。これらのタンパク質複合体が脳内で制御する下流分子シグナルをさらに明らかにすることで、難治性てんかんにおける新しい治療標的の同定に寄与できると考えた。

研究成果

• [雑誌論文] Paroxysmal sympathetic hyperactivity and the later development of epilepsy in a chemotherapy-associated brain damage (2021)
  • 著者名/発表者名: Taira Ryoji、Yamamura Kenichiro、Maeda Tomoko、Sakata Ayumi、Watanabe Eriko、Shimogawa Takafumi、Mukae Nobutaka、Ikeda Chizuru、Migita Masahiro、Watanabe Osamu、Koga Yuhki、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 43 号: 10 ページ: 1044-1050
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2021.07.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Translational pediatrics: clinical perspective for Phelan?McDermid syndrome and autism research (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai Yasunari、Okuzono Sayaka、Schaaf Christian P.、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Pediatric Research 巻: 91 号: 2 ページ: 00-00
  • DOI: 10.1038/s41390-021-01806-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute-phase electroencephalography for an infantile atypical teratoid/rhabdoid tumor (2021)
  • 著者名/発表者名: Ichimiya Yuko、Mizuguchi Soichi、Motomura Yoshitomo、Koga Yuhki、Kaku Noriyuki、Hata Nobuhiro、Yoshimoto Koji、Sakata Ayumi、Suzuki Satoshi O.、Iwaki Toru、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Clinical Neurology and Neurosurgery 巻: 209 ページ: 106922-106922
  • DOI: 10.1016/j.clineuro.2021.106922
• [雑誌論文] Vitamin A deficiency?associated corneal perforation in a boy with autism spectrum disorder: A case report and literature review (2021)
  • 著者名/発表者名: Adachi Shunichi、Torio Michiko、Okuzono Sayaka、Motomura Yoshitomo、Ichimiya Yuko、Sonoda Yuri、Nagata Jyunya、Okamoto Misato、Notomi Shoji、Sanefuji Masafumi、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 90 ページ: 111275-111275
  • DOI: 10.1016/j.nut.2021.111275
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Favorable outcomes of interferon-α and ribavirin treatment for a male with subacute sclerosing panencephalitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sonoda Yuri、Sonoda Motoshi、Yonemoto Kousuke、Sanefuji Masafumi、Taira Ryoji、Motomura Yoshitomo、Ishimura Masataka、Torisu Hiroyuki、Kira Ryutaro、Kusuhara Koichi、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Journal of Neuroimmunology 巻: 358 ページ: 577656-577656
  • DOI: 10.1016/j.jneuroim.2021.577656
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired neurite development and mitochondrial dysfunction associated with calcium accumulation in dopaminergic neurons differentiated from the dental pulp stem cells of a patient with metatropic dysplasia (2021)
  • 著者名/発表者名: Xiao Sun, Hiroki Kato, Hiroshi Sato, Michiko Torio, Xu Han, Yu Zhang, Yuta Hirofuji, Takahiro A. Kato, Yasunari Sakai, Shouichi Ohga, Satoshi Fukumoto, Keiji Masuda
  • 雑誌名: Biochem Biophys Rep. 巻: 26 ページ: 00-00
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2021.100968
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictive values of early head computed tomography for survival outcome after cardiac arrest in childhood: a pilot study (2021)
  • 著者名/発表者名: Tetsuhara Kenichi、Kaku Noriyuki、Watanabe Yuka、Kumamoto Masaya、Ichimiya Yuko、Mizuguchi Soichi、Higashi Kanako、Matsuoka Wakato、Motomura Yoshitomo、Sanefuji Masafumi、Hiwatashi Akio、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 12090-12090
  • DOI: 10.1038/s41598-021-91628-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Assessment of Pediatric Admissions for Kawasaki Disease or Infectious Disease During the COVID-19 State of Emergency in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Hara Takuya、Furuno Kenji、Yamamura Kenichiro、Kishimoto Junji、Mizuno Yumi、Murata Kenji、Onoyama Sagano、Hatae Ken、Takemoto Megumi、Ishizaki Yoshito、Kanno Shunsuke、Sato Kazuo、Motomura Yoshitomo、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi、Yashiro Mayumi、Nakamura Yoshikazu、Hara Toshiro
  • 雑誌名: JAMA Network Open 巻: 4 号: 4 ページ: e214475-e214475
  • DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2021.4475
• [雑誌論文] De novo ATP1A3 variants cause polymicrogyria (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Satoko、Kato Mitsuhiro、Kumamoto Takuma、Hirose Tomonori、他
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 13 ページ: 2368-2368
  • DOI: 10.1126/sciadv.abd2368
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical manifestations and epilepsy treatment in Japanese patients with pathogenic CDKL5 variants (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Y
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 43 号: 4 ページ: 505-514
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2020.12.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurodevelopmental outcomes of high-risk preterm infants: A prospective study in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Torio Michiko、Iwayama Mariko、Sawano Toru、Inoue Hirosuke、Ochiai Masayuki、Taira Ryoji、Yonemoto Kousuke、Ichimiya Yuko、Sonoda Yuri、Sasazuki Momoko、Ishizaki Yoshito、Sanefuji Masafumi、Yamane Kenichi、Yamashita Hiroshi、Torisu Hiroyuki、Kira Ryutaro、Hara Toshiro、Kanba Shigenobu、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Neurology: Clinical Practice 巻: - 号: 5 ページ: 398-405
  • DOI: 10.1212/cpj.0000000000000920
  • 査読あり
• [雑誌論文] GNAO1 organizes the cytoskeletal remodeling and firing of developing neurons. (2020)
  • 著者名/発表者名: Akamine S, Okuzono S, Yamamoto H, Setoyama D, Sagata N, Ohgidani M, Kato TA, Ishitani T, Kato H, Masuda K, Matsushita Y, Ono H, Ishizaki Y, Sanefuji M, Saitsu H, Matsumoto N, Kang D, Kanba S, Nakabeppu Y, Sakai Y, Ohga S.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 34 号: 12 ページ: 16601-16621
  • DOI: 10.1096/fj.202001113r
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] De novo CACNA1G variants in developmental delay and early-onset epileptic encephalopathies (2020)
  • 著者名/発表者名: Misako Kunii, Hiroshi Doi, Shunta Hashiguchi, Toyojiro Matsuishi, Yasunari Sakai, Mizue Iai, Masaki Okubo, Haruko Nakamura, Keita Takahashi, Atsuko Katsumoto, Mikiko Tada, Hideyuki Takeuchi, Taro Ishikawa, Noriko Miyake, Hirotomo Saitsu, Naomichi Matsumoto, Fumiaki Tanaka
  • 雑誌名: Journal of the Neurological Sciences 巻: 416 ページ: 117047-117047
  • DOI: 10.1016/j.jns.2020.117047
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Forskolin rapidly enhances neuron‐like morphological change of directly induced‐neuronal cells from neurofibromatosis type 1 patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Sagata N
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology Reports 巻: 40 号: 4 ページ: 396-400
  • DOI: 10.1002/npr2.12144
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gastrointestinal symptoms as an extended clinical feature of Pierson syndrome: A case report and review of the literature (2020)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama K, Kurokawa M, Torio M, Sakai Y*, Arima M, Tsukamoto S, Obata S, Minamikawa S, Nozu K, Kaku N, Maehara Y, Sonoda KH, Taguchi T, Ohga S
  • 雑誌名: BMC Med Genet 巻: NA 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12881-020-01019-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The expanding phenotype of hypokalemic periodic paralysis in a Japanese family with p.Val876Glu mutation in CACNA1S. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kurokawa M, Torio M, Ohkubo K, Tocan V, Ohyama N, Toda N, Ishii K, Nishiyama K, Mushimoto Y, Sakamoto R, Nakaza M, Horie R, Kubota T, Takahashi MP, Sakai Y, Nomura M, Ohga S.
  • 雑誌名: Mol Genet Genomic Med 巻: - 号: 4
  • DOI: 10.1002/mgg3.1175
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Survival and Ocular Preservation in a Long-Term Cohort of Japanese Patients With Retinoblastoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueda T , Koga Y , Yoshikawa H, Tanabe M, Yamana K, Oba Y, Nakashima K, Ono H, Ichimura T, Hasegawa S, Kato W, Kobayashi T, Nakayama H,Sakai Y, Yoshitake T, Ohga S, Oda Y, Suzuki S, Sonoda K, Ohga S.
  • 雑誌名: BMC Pediatr 巻: 20 号: 1 ページ: 37-37
  • DOI: 10.1186/s12887-020-1923-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] De novo p.G696S mutation in COL4A1 causes intracranial calcification and late-onset cerebral hemorrhage: A case report and review of the literature. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Ishizaki Y, Yamamoto H, Sonoda M, Yonemoto K, Kira R, Sanefuji M, Ueda A, Matsui H, Ando Y, Sakai Y, Ohga S.
  • 雑誌名: Eur J Med Genet 巻: 63 号: 4 ページ: 103825-103825
  • DOI: 10.1016/j.ejmg.2019.103825
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipidomics links oxidized phosphatidylcholines and coronary arteritis in Kawasaki disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima Y, Sakai Y, Mizuno Y, Furuno K, Hirono K, Takatsuki S, Suzuki H, Onouchi Y, Kobayashi T, Tanabe K, Hamase K, Miyamoto T, Aoyagi R, Arita M, Yamamura K, Tanaka T, Nishio H, Takada H, Ohga S, Hara T.
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: - 号: 1 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1093/cvr/cvz305
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Management of apnea in infants with trisomy 18. (2019)
  • 著者名/発表者名: Taira R, Inoue H, Sawano T, Fujiyoshi J, Ichimiya Y, Torio M, Sanefuji M, Ochiai M, Sakai Y, Ohga S.
  • 雑誌名: Dev Med Child Neurol 巻: in press 号: 7 ページ: 119-125
  • DOI: 10.1111/dmcn.14403
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic factors for survival of herpes simplex virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Sonoda M, Ishimura M, Eguchi K, Shiraishi A, Kanno S, Kaku N, Inoue H, Motomura Y, Ochiai M, Sakai Y, Nakayama M, Ohara O, Ohga S
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: NA 号: 1 ページ: 131-136
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02738-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of perinatal factors of epilepsy in very low birth weight infants, using a nationwide database in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Yuki、on behalf of the Neonatal Research Network of Japan (NRNJ)、Sakai Yasunari、Torio Michiko、Inoue Hirosuke、Ochiai Masayuki、Yasuoka Kazuaki、Kurata Hiroaki、Fujiyoshi Junko、Ichiyama Masako、Taguchi Tomoaki、Kato Kiyoko、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Journal of Perinatology 巻: 39 号: 11 ページ: 1472-1479
  • DOI: 10.1038/s41372-019-0494-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decision-making dilemmas of paediatricians: a qualitative study in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sasazuki M, Sakai Y, Kira R, Toda N, Ichimiya Y, Akamine S, Torio M, Ishizaki Y, Sanefuji M, Narama M, Itai K, Hara T, Takada H, Kizawa Y, Ohga S.
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 9 号: 8 ページ: e026579-e026579
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2018-026579
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Late-Onset Circulatory Collapse and Risk of Cerebral Palsy in Extremely Preterm Infants (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuoka Kazuaki、Inoue Hirosuke、Egami Naoki、Ochiai Masayuki、Tanaka Koichi、Sawano Toru、Kurata Hiroaki、Ichiyama Masako、Fujiyoshi Junko、Matsushita Yuki、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: The Journal of Pediatrics 巻: 212 ページ: 117-123.e4
  • DOI: 10.1016/j.jpeds.2019.05.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of coding variants highlights genetic complexity in developmental and epileptic encephalopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Takata Atsushi、Nakashima Mitsuko、Saitsu Hirotomo、Osaka Hitoshi、Nakamura Kazuyuki、Takeshita Saoko、Sakai Yasunari、Miyake Noriko、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 2506-2506
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10482-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Positive effect of exogenous brain-derived neurotrophic factor on impaired neurite development and mitochondrial function in dopaminergic neurons derived from dental pulp stem cells from children with attention deficit hyperactivity disorder (2019)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Nguyen Huong Thi、Kato Hiroki、Sato Hiroshi、Yamaza Haruyoshi、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi、Nonaka Kazuaki、Masuda Keiji
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 513 号: 4 ページ: 1048-1054
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.04.084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrent de novo MAPK8IP3 variants cause neurological phenotypes (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwasawa Shinya、Yanagi Kumiko、Kikuchi Atsuo、Kobayashi Yasuko、Haginoya Kazuhiro、Matsumoto Hiroshi、Kurosawa Kenji、Ochiai Masayuki、Sakai Yasunari、Fujita Atsushi、Miyake Noriko、Niihori Tetsuya、ら
  • 雑誌名: Annals of Neurology 巻: － 号: 6 ページ: 927-933
  • DOI: 10.1002/ana.25481
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late-onset sepsis and encephalopathy after bicycle-spoke injury: a case report (2019)
  • 著者名/発表者名: Takemoto Ryuichi、Motomura Yoshitomo、Kaku Noriyuki、Ichimiya Yuko、Muraoka Mamoru、Kanno Shunsuke、Tanaka Tamami、Sakai Yasunari、Maehara Yoshihiko、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 19 号: 1 ページ: 472-472
  • DOI: 10.1186/s12879-019-4082-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An acute encephalopathy with reduced diffusion in BRAF-associated cardio-facio-cutaneous syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Okuzono Sayaka、Fukai Ryoko、Noda Marie、Miyake Noriko、Lee Sooyoung、Kaku Noriyuki、Sanefuji Masafumi、Akamine Satoshi、Kanno Shunsuke、Ishizaki Yoshito、Torisu Hiroyuki、Kira Ryutaro、Matsumoto Naomichi、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Brain and Development 巻: 41 号: 4 ページ: 378-381
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2018.10.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Child with Prostaglandin I₂-associated Thyrotoxicosis: Case Report (2019)
  • 著者名/発表者名: Sonoda Yuri、Yamamura Kenichiro、Ishii Kanako、Ohkubo Kazuhiro、Ihara Kenji、Sakai Yasunari、Ohga Shouichi
  • 雑誌名: Journal of Clinical Research in Pediatric Endocrinology 巻: 11 号: 2 ページ: 207-210
  • DOI: 10.4274/jcrpe.galenos.2018.2018.0169
  • 査読あり / オープンアクセス