酸素による血管リモデリングを標的とした動脈管閉鎖機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08282
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 女子栄養大学 (2023); 東京慈恵会医科大学 (2019-2022)
• 研究代表者: 赤池 徹 女子栄養大学, 栄養学部, 教授 (20647101)
• 研究分担者: 南沢 享 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (40257332)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 動脈管 / 血管リモデリング / 酸素

研究開始時の研究の概要

動脈管は出生後に恒久的に閉鎖するが、その主因は血中酸素濃度の上昇である。動脈管閉鎖には、血管収縮に伴う機能的閉鎖と血管内腔面の閉塞に伴う解剖学的閉鎖が共に重要である。酸素が機能的閉鎖を促すことは知られているが、動脈管の血管構造に影響を与え、解剖学的閉鎖に関与するかは不明である。酸素濃度の上昇が動脈管平滑筋細胞の遊走を促進させるという報告から、血管構造変化（リモデリング）における酸素の作用に着目した。本研究では「出生直後の血中酸素濃度の上昇は、血管リモデリングを促進して動脈管を閉鎖させる」と仮説をたてて、その分子機序を解明する。

研究実績の概要

本研究では、出生直後の血中酸素濃度の上昇が、血管リモデリングを促進して動脈管を閉鎖させる分子機序を明らかにすることを目的とする。
まず、酸素濃度の変化によりラット動脈管平滑筋細胞の遺伝子発現がどのように変化するのかを確認した。胎生後期のラット動脈管から初代培養を行い、ラット動脈管平滑筋細胞を採取した。動脈管平滑筋細胞を低酸素インキュベータで3日間培養した群と、低酸素インキュベータで2日間培養後に正常酸素インキュベータで1日間培養した群をそれぞれDNAマイクロアレイ解析し、遺伝子発現を確認した。
酸素濃度の上昇により、19の遺伝子で1.5倍以上発現が増減した。これらの遺伝子の中から、文献的に他の組織で細胞増殖や細胞遊走に関わりのあるNr4a1遺伝子に着目した。今後、ラット動脈管平滑筋細胞や動脈管組織において、Nr4a1がどのような働きをするのか調査していく。具体的には、Nr4a1の阻害剤や刺激剤、またNr4a1 siRNAなどを用いて、動脈管の閉鎖に関与するのか実験を行う。