酸素による血管リモデリングを標的とした動脈管閉鎖機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08282
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 女子栄養大学 (2023); 東京慈恵会医科大学 (2019-2022)
• 研究代表者: 赤池 徹 女子栄養大学, 栄養学部, 教授 (20647101)
• 研究分担者: 南沢 享 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (40257332)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 動脈管 / 血管リモデリング / 酸素

研究開始時の研究の概要

動脈管は出生後に恒久的に閉鎖するが、その主因は血中酸素濃度の上昇である。動脈管閉鎖には、血管収縮に伴う機能的閉鎖と血管内腔面の閉塞に伴う解剖学的閉鎖が共に重要である。酸素が機能的閉鎖を促すことは知られているが、動脈管の血管構造に影響を与え、解剖学的閉鎖に関与するかは不明である。酸素濃度の上昇が動脈管平滑筋細胞の遊走を促進させるという報告から、血管構造変化（リモデリング）における酸素の作用に着目した。本研究では「出生直後の血中酸素濃度の上昇は、血管リモデリングを促進して動脈管を閉鎖させる」と仮説をたてて、その分子機序を解明する。

研究成果の概要

本研究では、出生後に酸素濃度の上昇により閉鎖する動脈管の分子機序を明らかにするため、胎生末期と出生後のラット動脈管及び肺小動脈の遺伝子変化をDNAマイクロアレイ法で調査した。それぞれ胎生21日と比べ、生後2日で発現が増加、または、減少した遺伝子を抽出した。動脈管では、Vegfa、Hmox1、Angptl4、Spp1、そしてItga10の発現が増加し、Afp、Adgrg6、そしてAnkrd1の発現が減少した。これらの遺伝子は、低酸素状態での血管新生、細胞増殖・遊走、細胞外基質産生に関与する遺伝子であり、今後、動脈管閉鎖にどのような作用を持つのか調査していく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

生後に動脈管が閉鎖しない疾患である動脈管開存症の薬物的治療は、プロスタグランジンEを治療標的とする非ステロイド性抗炎症薬のみである。しかしながら、動脈管開存症を発症しやすい早期産児や低出生体重児では、薬物治療により壊死性腸炎や腎不全などの副作用を生じやすい。そのため、非ステロイド性抗炎症薬に替わる新たな治療薬の開発が望まれている、そこで、本研究成果を基にさらなる研究を行い、動脈管の閉鎖作用をもつ遺伝子を同定し、最終的に動脈管開存症の新たな治療薬を開発することが期待される。