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網羅的遺伝子解析と三次元タンパク構造解析を用いたウエスト症候群の基礎病態解析

研究課題

研究課題/領域番号 19K08285
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
研究機関藤田医科大学

研究代表者

石原 尚子  藤田医科大学, 医学部, 准教授 (30393143)

研究分担者 稲垣 秀人  藤田医科大学, 医科学研究センター, 講師 (70308849)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
キーワードウエスト症候群 / 網羅的遺伝子解析 / 三次元タンパク解析 / West症候群 / タンパク3次元構造解析 / タンパク構造解析
研究開始時の研究の概要

ウエスト症候群は乳児期に発症する重度のてんかん性脳症のひとつである。一般的な予後は不良で、重度知的障害を残すことが多いが、一部の症例は早期治療介入により著明な発達予後の改善が期待できることが知られている。しかし、同一施設における臨床的評価および治療介入は均一であるにもかかわらず、その予後は症例ごとに大きく異なることから、ウエスト症候群の予後決定因子として基礎病態が大きく関わっていることが推察される。
本研究では、ウエスト症候群の病因をより詳細に評価することで、各症例に応じた適切な治療プロトコルの選択を可能とすることを目的としている。

研究実績の概要

ウエスト症候群は主に乳児期に発症する予後不良なてんかん性脳症であり、その疾患多様性は幅広く、予後も様々である。本研究ではウエスト症候群およびその類縁である難治性てんかん性脳症を対象として網羅的遺伝子解析にて候補遺伝子を絞り込み、その病態解析をすすめるものである。
2023年度は新規のウエスト症候群2例および類縁するてんかん性脳症2例(兄妹)の解析を行い、原因遺伝子の同定をおこなった。ウエスト症候群の1例は画像異常を伴わないタイプであり、シナプス関連タンパクやチャネルを構成するサブユニットをコードする遺伝子パネルを用いたターゲットエクソーム解析を施行中である。また1例は、結節性硬化症類似の表現型を呈しているものの末梢血から抽出したDNA解析にてTSC1/TSC2遺伝子に病的変化を認めなかったため、腫瘍病変から抽出したDNAを用いてターゲットエクソーム解析を施行中である。てんかん性脳症の兄妹例においては網羅的遺伝子解析にて抑制系interneuronに関与するタンパクサブユニットをコードする遺伝子を候補に挙げ、表現系との関連について検討中である。これらの臨床像と遺伝子変化については2024年度の学会にて報告予定である。今後、遺伝子変化に伴う三次元タンパク構造解析を行ない、病態への関連性を解明していく予定である。新規遺伝子の同定及びその機能と病態への関連性を解明することは、将来的な治療法の開発や予後の改善へ向けて必要なステップであり、研究を推し進める価値があると考える。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

4: 遅れている

理由

次世代シーケンサー解析費用について、前年度の解析症例や他の研究検体と同時に解析を行ない、当初予定している金額を下回ることになった。West症候群をはじめとするてんかん性脳症の発症はCOVID-19の影響を受けず、臨床評価は随時行なっており、助成金は、現在進行形の病態解析費用に充てる予定である

今後の研究の推進方策

網羅的遺伝子解析にて兄妹例の病因遺伝子候補が挙がっている。今後は、病態への関連性も含めて解析を進めている。
1. 臨床検査データの集積と、原疾患別の治療経過および予後の評価を行なう。
2. 網羅的遺伝子解析実施例に対する臨床データと候補遺伝子のマッチング作業
3. 候補遺伝子の絞り込みが行なわれた症例について、その病態解析をすすめる。
本研究はCOVID-19の影響をうけて遅延しており、研究期間の延長を申請している。今後は研究結果のまとめを行なっていく予定である。

報告書

(5件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 2021 実施状況報告書
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (9件)

すべて 2023 2022 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 4件)

  • [雑誌論文] A case of 46, <scp>XY</scp> disorders of sex development with congenital heart disease caused by a <i>GATA4</i> variant2022

    • 著者名/発表者名
      Shichiri Yui、Kato Yoshimi、Inagaki Hidehito、Kato Takema、Ishihara Naoko、Miyata Masafumi、Boda Hiroko、Kojima Arisa、Miyake Misa、Kurahashi Hiroki
    • 雑誌名

      Congenital Anomalies

      巻: 62 号: 5 ページ: 203-207

    • DOI

      10.1111/cga.12482

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] けいれん群発に伴いたこつぼ型心筋症を併発したATP1A3関連てんかん性脳症の1例2023

    • 著者名/発表者名
      石原尚子
    • 学会等名
      第65回日本小児神経学会学術集会
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
  • [学会発表] Availability of perampanel monotherapy in Self-Limited Epilepsy with Centro-Temporal Spikes2023

    • 著者名/発表者名
      石原尚子
    • 学会等名
      35th International Epilepsy Congress
    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] けいれん群発および重積にててんかんを発症した1歳未満児の臨床的検討2022

    • 著者名/発表者名
      吉兼綾美、古川 源、石原尚子
    • 学会等名
      第55回てんかん学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 結節性硬化症におけるWest症候群発症前の脳波変化と治療反応性の検討2022

    • 著者名/発表者名
      石原尚子、吉兼綾美、古川源、三宅未紗、河村吉紀
    • 学会等名
      藤田医科大学医学部小児科学
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] Efficacy and issue of long-term ACTH therapy on Doose syndrome with intractable epileptic seizures.2021

    • 著者名/発表者名
      Yoshikane A, Furukawa G, Miyake M, Kawamura Y, Ishihara N
    • 学会等名
      13th AOEC
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Analysis of EEG changes over time in 2 cases of Doose syndrome treated with Long-term ACTH therapy2021

    • 著者名/発表者名
      Ayami Yoshikane, Gen Furukawa, Misa Miyake, Naoko Ishihara*
    • 学会等名
      ISS 2021
    • 関連する報告書
      2021 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] てんかん性脳症および先天性ネフローゼ症候群を呈したSLC35A1-CDGの1例2020

    • 著者名/発表者名
      石原尚子
    • 学会等名
      日本人類遺伝学会第65回大会
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [学会発表] Phenotype variabilities of the patients with GABRB1 variants2019

    • 著者名/発表者名
      石原尚子
    • 学会等名
      アメリカ人類遺伝学会2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2024-12-25  

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