マウスモデルを用いた再生不良性貧血の新規遺伝子機能解析

• 研究課題/領域番号: 19K08297
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 成田 敦 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (20625149)
• 研究分担者: 奥野 友介 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (00725533) ; 高橋 義行 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (40432273)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 再生不良性貧血 / 次世代シーケンサー / マウス / 骨髄増殖 / 免疫回避 / 網羅的遺伝子解析

研究開始時の研究の概要

再生不良性貧血（Aplastic anemia; AA）は、造血幹細胞に対する自己免疫反応が原因で起こると考えられているが病態の解明は十分ではない。我々は、小児AA患者41症例の全エクソーム解析を通じて、血液疾患との関連性についてはこれまでに報告がない、新規遺伝子Xの体細胞変異を2例で同定した。さらに我々は、小児AA140症例についてPyro sequencing法を実施し、8症例（6%）で同様に遺伝子Xの変異を確認した。本研究の目的は、遺伝子Xの変異マウスモデルを用いて、AAにおける新規遺伝子Xの機能的意義を検討し、AAの病態機構を明らかにすることである。

研究成果の概要

小児再生不良性貧血患者検体を用いて全エクソーム解析を実施し、新規遺伝子Xの変異を複数の症例に同定した。遺伝子Xの変異が再生不良性貧血患者において骨髄増殖または免疫回避における優位性を示すのではないかと仮説し、遺伝子Xの変異マウスモデルを用いて、再生不良性貧血における新規遺伝子Xの変異アリルの機能的意義を検討した。遺伝子Xの変異マウスから骨髄検体を採取し、コロニーアッセイ、RNAシーケンス解析による発現解析、MHC欠失の解析、骨髄競合移植実験を実施した。いずれの結果においても遺伝子Xの変異がコントロールに比べて骨髄増殖または免疫回避における優位性はみられなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では再生不良性貧血における新規遺伝子X変異アリルの機能的意義を検討した。遺伝子Xは、がん悪性化にも関与する遺伝子の制御因子として知られているが、血液疾患との関連性についてはこれまでに報告がない。本研究は、再生不良性貧血の病態機構に関する研究を補完するだけでなく、遺伝子Xにおける機能について解析を実施することで、他疾患の病態解明にも影響を与えうるものである。

研究成果

• [雑誌論文] 綜説 血球テロメア長測定の臨床的意義 (2022)
  • 著者名/発表者名: 成田 敦
  • 雑誌名: 小児科 巻: 63 号: 2 ページ: 199-206
  • DOI: 10.18888/sh.0000002074
  • ISSN: 0037-4121
  • 年月日: 2022-02-01
• [雑誌論文] Minor PNH clones do not distinguish inherited bone marrow failure syndromes from immune-mediated aplastic anemia (2022)
  • 著者名/発表者名: Narita Atsushi、Miwata Shunsuke、Imaya Masayuki、Tsumura Yusuke、Yamamori Ayako、Wakamatsu Manabu、Hamada Motoharu、Taniguchi Rieko、Okuno Yusuke、Muramatsu Hideki、Takahashi Yoshiyuki
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 6 号: 8 ページ: 2517-2519
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021006044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospective validation of the provisional entity of refractory cytopenia of childhood, proposed by the World Health Organization (2021)
  • 著者名/発表者名: Hama Asahito、Hasegawa Daisuke、Manabe Atsushi、Nozawa Kazue、Narita Atsushi、Muramatsu Hideki、Kosaka Yoshiyuki、Kobayashi Masao、Koh Katsuyoshi、Takahashi Yoshiyuki、Watanabe Kenichiro、Ohara Akira、Ito Masafumi、Kojima Seiji
  • 雑誌名: British Journal of Haematology 巻: 196 号: 4 ページ: 1031-1039
  • DOI: 10.1111/bjh.17921
  • 査読あり
• [雑誌論文] Simple and robust methylation test for risk stratification of patients with juvenile myelomonocytic leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa Hironobu、Okuno Yusuke、Muramatsu Hideki、Aoki Kosuke、Murakami Norihiro、Wakamatsu Manabu、Suzuki Kyogo、Narita Kotaro、Kataoka Shinsuke、Ichikawa Daisuke、Hamada Motoharu、Taniguchi Rieko、Kawashima Nozomu、Nishikawa Eri、Narita Atsushi、et.al
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 5 号: 24 ページ: 5507-5518
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2021005080
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Integrated diagnosis based on transcriptome analysis in suspected pediatric sarcomas (2021)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Daisuke、Yamashita Kyoko、Okuno Yusuke、Muramatsu Hideki、Murakami Norihiro、Suzuki Kyogo、Kojima Daiei、Kataoka Shinsuke、Hamada Motoharu、Taniguchi Rieko、Nishikawa Eri、Kawashima Nozomu、Narita Atsushi、Nishio Nobuhiro、Hama Asahito、Kasai Kenji、Mizuno Seiji、Shimoyama Yoshie、Nakaguro Masato、et.al
  • 雑誌名: npj Genomic Medicine 巻: 6 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1038/s41525-021-00210-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autoantibodies against the plakin family proteins as a novel marker for chronic graft-versus-host disease of the lung (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Nozomu、Nishikawa Eri、Tsuchisaka Atsunari、Hashimoto Takashi、Okuno Yusuke、Hamada Motoharu、Ichikawa Daisuke、Narita Atsushi、Muramatsu Hideki、Nishio Nobuhiro、Kojima Seiji、Muro Yoshinao、Takahashi Yoshiyuki
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: 56 号: 9 ページ: 2291-2294
  • DOI: 10.1038/s41409-021-01335-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Echocardiography Monitoring of Pulmonary Hypertension after Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Pediatric Pulmonary Arterial Hypertension and Pulmonary Veno-Occlusive Disease after Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Nozomu、Fukasawa Yoshie、Nishikawa Eri、Ohta-Ogo Keiko、Ishibashi-Ueda Hatsue、Hamada Motoharu、Ichikawa Daisuke、Narita Atsushi、Okuno Yusuke、Muramatsu Hideki、Nishio Nobuhiro、Kojima Seiji、Kato Taichi、Takahashi Yoshiyuki
  • 雑誌名: Transplantation and Cellular Therapy 巻: 27 号: 9 ページ: 786.e1-786.e8
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.05.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship between plasma rabbit anti‐thymocyte globulin concentration and immunosuppressive therapy response in patients with severe aplastic anemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Narita Atsushi、Muramatsu Hideki、Ichikawa Daisuke、Hamada Motoharu、Nishikawa Eri、Suzuki Kyogo、Kawashima Nozomu、Okuno Yusuke、Nishio Nobuhiro、Hama Asahito、Yamazaki Hirohito、Nakao Shinji、Kojima Seiji、Takahashi Yoshiyuki
  • 雑誌名: European Journal of Haematology 巻: 107 号: 2 ページ: 255-264
  • DOI: 10.1111/ejh.13644
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical diagnostic value of telomere length measurement in inherited bone marrow failure syndromes (2021)
  • 著者名/発表者名: Miwata Shunsuke、Narita Atsushi、Okuno Yusuke、Suzuki Kyogo、Hamada Motoharu、Yoshida Taro、Imaya Masayuki、Yamamori Ayako、Wakamatsu Manabu、Narita Kotaro、Kitazawa Hironobu、Ichikawa Daisuke、Taniguchi Rieko、Kawashima Nozomu、Nishikawa Eri、Nishio Nobuhiro、Kojima Seiji、Muramatsu Hideki、Takahashi Yoshiyuki
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 106 号: 9 ページ: 2511-2515
  • DOI: 10.3324/haematol.2021.278334
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful treatment of a novel type I interferonopathy due to a de novo PSMB9 gene mutation with a Janus kinase inhibitor (2021)
  • 著者名/発表者名: Kataoka S, Kawashima N, Okuno Y, Muramatsu H, Miwata S, Narita K, Hamada M, Murakami N, Taniguchi R, Ichikawa D, Kitazawa H, Suzuki K, Nishikawa E, Narita A, Nishio N, Yamamoto H, Fukasawa Y, Kato T, Yamamoto H, Natsume J, Kojima S, Nishio I, Taketani T, Ohnishi H, Tahakashi Y.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - 号: 2 ページ: 639-644
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.03.010
  • NAID: 120007192018
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【小児で経験する「血液の異常」-血液疾患の鑑別とトピックス】各論:汎血球減少症 再生不良性貧血 (2021)
  • 著者名/発表者名: 成田 敦
  • 雑誌名: 小児内科 巻: 53 ページ: 1137-1140
• [雑誌論文] 特集 小児の貧血 10.再生不良性貧血の診断と治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 成田 敦
  • 雑誌名: 小児科 巻: 61 号: 11 ページ: 1536-1544
  • DOI: 10.18888/sh.0000001513
  • ISSN: 0037-4121
  • 年月日: 2020-10-01
• [雑誌論文] Risk factors for secondary poor graft function after bone marrow transplantation in children with acquired aplastic anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Hama A, Muramatsu H, Narita A, Nishikawa E, Kawashima N, Nishio N, Kojima S, Takahashi Y.
  • 雑誌名: Pediatr Transplant. 巻: 24 号: 7
  • DOI: 10.1111/petr.13828
  • 査読あり
• [雑誌論文] 骨髄不全症と遺伝子異常 血球テロメア長測定の臨床的意義 (2020)
  • 著者名/発表者名: 成田 敦
  • 雑誌名: 臨床検査 巻: 64 ページ: 761-765
• [雑誌論文] Prospective randomized trial comparing two doses of rabbit anti-thymocyte globulin in patients with severe aplastic anaemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Narita A, Zhu X, Muramatsu H, Chen X, Guo Y, Yang W, Zhang J, Liu F, Jang JH, Kook H, Kim H, Usuki K, Yamazaki H, Takahashi Y, Nakao S, Wook Lee J, Kojima S
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: 187 号: 2 ページ: 227-237
  • DOI: 10.1111/bjh.16055
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] OUTCOME OF HAEMATOPOIETIC CELL TRANSPLANTATION IN CHILDREN WITH FANCONI ANAEMIA: A SINGLE- CENTERE EXPERIENCE (2021)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Yusuke Tsumura, Ryo Maemura, Masayuki Imaya, Ayako Ymamori, Taro Yoshida, Manabu Wakamatsu, Shunsuke Miwata, Koutaro Narita, Rieko Taniguchi, Motoharu Hamada, Eri Nishikawa, Nozomu Kawashima, Yusuke Okuno, Hideki Muramatsu, Nobuhiro Nishio, Seiji Kojima, and Yoshiyuki Takahashi
  • 学会等名: 第43回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] Clinical diagnostic value of telomere length measurement in inherited bone marrow failure syndromes (2021)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Shunsuke Miwata, Yusuke Okuno, Motoharu Hamada, Masayuki Imaya, Ayako Yamamori, Manabu Wakamatsu, Shinsuke Kataoka, Rieko Taniguchi, Nozomu Kawashima, Eri Nishikawa, Nobuhiro Nishio, Seiji Kojima, Hideki Muramatsu, Yoshiyuki Takahashi
  • 学会等名: 9th International Symposium on MDS and SAA in childhood
  • 国際学会
• [学会発表] Blinatumomab in pediatric patients with relapsed/refractory B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia (2021)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Daichi Sajiki, Yusuke Tsumura, Ryo Maemura, Masayuki Imaya, Ayako Yamamori, Manabu Wakamatsu, Rieko Tainguchi, Motoharu Hamada, Shinsuke Kataoka, Eri Nishikawa, Nozomu Kawashima, Yusuke Okuno, Hideki Muramatsu, Nobuhiro Nishio, and Yoshiyuki Takahashi
  • 学会等名: 第83回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Urinary biomarkers predicting treatment outcomes in neuroblastoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Akinari Hinoki, Kazuki Yokota, Motoharu Hamada, Shinsuke Kataoka, Nozomu Kawashima, Hideki Muramatsu, Nobuhiro Nishio, Hiroo Uchida, and Yoshiyuki Takahashi
  • 学会等名: 第63回日本小児血液・がん学会
• [学会発表] Viral Reactivations in children with Aplastic Anemia Undergoing Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Yoshinori Ito, Nozomu Kawashima, Yusuke Okuno, Hideki Muramatsu, Nobuhiro Nishio, Yuka Torii, Juinichi Kawada, Seiji Kojima, and Yoshiyuki Takahashi
  • 学会等名: 第62回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] Reactivation of CMV/EBV is common in patients with severe aplastic anemia treated with rabbit ATG (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Yoshinori Ito, Hideki Muramatsu, Motoharu Hamada, Daisuke Ichikawa, Eri Nishikawa, Nozomu Kawashima, Yusuke Okuno, Nobuhiro Nishio, Yuka Torii, Juinichi Kawada, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao, Seiji Kojima, and Yoshiyuki
  • 学会等名: 第82回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Allogeneic stem cell transplantation from alternative donors for children with aplastic anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Hideki Muramatsu, Masayuki Imaya, Ayako Ymamori, Taro Yoshida, Manabu Wakamatsu, Shunsuke Miwata, Koutaro Narita, Hironobu Kitazawa, Rieko Taniguchi, Motoharu Hamada, Daisuke Ichikawa, Eri Nishikawa, Nozomu Kawashima, Yusuke Okuno, Nobuhiro Nishio, Seiji Kojima, and Yoshiyuki Takahashi
  • 学会等名: The 46th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation
  • 国際学会
• [学会発表] Allogeneic stem cell transplantation from alternative donors in children with aplastic anemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Masayuki Imaya, Ayako Ymamori, Taro Yoshida, Manabu Wakamatsu, Shunsuke Miwata, Koutaro Narita, Hironobu Kitazawa, Rieko Taniguchi, Motoharu Hamada, Daisuke Ichikawa, Eri Nishikawa, Nozomu Kawashima, Yusuke Okuno, Hideki Muramatsu, Nobuhiro Nishio, Seiji Kojima, and Yoshiyuki Takahashi
  • 学会等名: 第42回日本造血細胞移植学会総会
• [学会発表] High Natural killer Cell Count at Diagnosis Predicts a Good Response to Immunosuppressive Therapy in Aplastic Anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Hideki Muramatsu, Yinyan Xu, Motoharu Hamada, Daisuke Ichikawa, Eri Nishikawa, Nozomu Kawashima, Yusuke Okuno, Nobuhiro Nishio, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao, Seiji Kojima, and Yoshiyuki Takahashi
  • 学会等名: 61th American Society of Hematology Annual Meeting & Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] Correlation between plasma rabbit anti-thymocyte globulin level and response to immunosuppressive therapy in patients with severe aplastic anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Hideki Muramatsu, Motoharu Hamada, Daisuke Ichikawa, Eri Nishikawa, Nozomu Kawashima, Yusuke Okuno, Nobuhiro Nishio, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao, Seiji Kojima, and Yoshiyuki Takahashi
  • 学会等名: 第61回日本小児血液・がん学会学術集会
• [学会発表] The high NK cell count at diagnosis predicts a good response to IST in aplastic anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Hideki Muramatsu, Yinyan Xu, Motoharu Hamada, Daisuke Ichikawa, Eri Nishikawa, Nozomu Kawashima, Yusuke Okuno, Nobuhiro Nishio, Hirohito Yamazaki, Shinji Nakao, Seiji Kojima, and Yoshiyuki Takahashi
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Haploidentical hematopoietic stem cell transplantation in children with aplastic anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Yoshiyuki Takahashi, Hideki Muramatsu, Maho Sato, Hiromasa Yabe, Yoshiko Hashii, Ken Tabuchi, Seiji Kojima, Nao Yoshida
  • 学会等名: The 24th Congress of Asia-Pacific Blood and Marrow Transplantation Group
  • 国際学会