| 研究課題/領域番号 |
19K08300
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 島根大学 |
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研究代表者 |
山田 健治 島根大学, 医学部, 特別協力研究員 (70624930)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | in vitro probe assay / FAO flux / 脂肪酸代謝能 / VLCAD欠損症 / 脂肪酸代謝異常症 / CPT2欠損症 / グルタル酸血症2型 / ペマフィブラート / 酵素活性 / タンデムマス分析 / 予後 / 重症度 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
脂肪酸代謝異常症は細胞のエネルギー不足から重篤な低血糖や突然死を呈するような遺伝性の病気である。現在は生まれた直後に診断されるようになったが、中には生涯発症しないと思われるような無症候例も見つかる。遺伝子解析や酵素活性と言った従来の方法では、本当に生涯に渡って発症しないのか、発症するとしたらいつ頃なのかを予測することが出来ず、無症候例と推測されても厳重な治療が行われている。
本研究では、当研究室に保管してある患者由来の細胞を使って、酵素活性よりも詳しく脂肪酸代謝能を分析する方法の確立を目指している。この方法で、正確に無症候例を鑑別出来れば、過剰な治療が不要となり、患者の負担や医療費が軽減される。
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| 研究実績の概要 |
脂肪酸代謝異常症の症状・予後は様々で、致死的な不整脈、心筋症などを呈する重症型がいる一方で、生涯発症しない、あるいは成人期以降に軽微な筋症状が出る程度の最軽症/無症候例が多数いる。本研究の目的はインビトロの実験系を応用して最小限のフォローだけで良い最軽症/無症候例を鑑別することである。
VLCAD欠損症とCPT2欠損症という代表的な脂肪酸代謝異常症の皮膚線維芽細胞を高温で培養すると脂肪酸代謝能が低下することを突き止めた。これを応用して、様々な重症度の患者由来細胞に熱ストレスを加えて脂肪酸代謝異常症の重症度を鑑別できるか検討したが、結果的に熱ストレスによる重症度の判定は難しいことが分かった。一方、C14:1/C12:1アシルカルニチンの比の測定がVLCAD欠損症患者の診断に有用であることを報告した（MGR reports, 2019年11月）。この指標は培養条件を変えることでIVPアッセイ法においても重症度判定に応用できた。
また、培養液にフィブラート系製剤の一つであるベザフィブラートを添加すると脂肪酸代謝能が改善することが知られている。改善の程度は疾患の重症度で異なるが、フィブラート系製剤の新薬であるペマフィブラートは疾患の種類や重症度に依らず薬剤反応性がなく、これは治療薬として期待できないことが分かった。さらに、脂肪酸代謝異常症の一つであるグルタル酸血症2型について、日本人の臨床的遺伝学的特徴をまとめ、ETFDH遺伝子のp.Y507D変異が日本人特有で比較的頻度が多く、また重症度も高いことから、日本人GA2患者の3人に1人は重症型で3歳までに死亡することを報告した（MGR reports, 2022年11月）。
最終的には種々の実験系を応用することで重症型と軽症型をある程度は鑑別できるものの、最軽症/無症候型を鑑別することは困難であった。
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