母乳分泌におけるドコサヘキサエン酸と脂質制御核内受容体とのクロストーク機構の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08309
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 大阪医科薬科大学
• 研究代表者: 瀧谷 公隆 大阪医科薬科大学, 医学部, 教授 (80319540)
• 研究分担者: 井上 彰子 大阪医科薬科大学, 医学部, 講師 (90330076)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 母乳 / 核内受容体 / ドコサヘキサエン酸 / 脂溶性ビタミン

研究開始時の研究の概要

母乳は乳児にとって、理想的な栄養物である。多くの母乳成分は、初乳から移行乳を経て、成乳に成るとともに成分含量は急激に変化する。特に脂質は初乳から、成熟乳にかけて、増加していく。我々は、乳腺組織に存在する転写因子である核内受容体群が母乳中の脂質濃度調節に関与することを見いだした。また、DHA（ドコサヘキサエン酸）は、胎児・乳児の神経発達に重要な不飽和脂肪酸である。そこで、母乳中の脂質濃度調節において、DHAと核内受容体の群との相互作用について検討する。

研究実績の概要

母乳は乳児にとって理想的な栄養物であり、感染予防物質・細胞・ホルモン・酵素・成長因子・結合タンパク質など多くの物質を含んでいる。多くの母乳成分は、初乳から移行乳を経て、成乳に成るとともに成分含量は急激に変化する。初乳は出産後数日以内の母乳であり、移行乳、さらに10日以降は成熟乳となる。特に脂質は初乳から、成熟乳にかけて、増加していく。我々は、乳腺組織に存在する核内受容体群（LXR: liver X receptor とPPARα: peroxisome proliferator-activated receptor、脂質代謝に関係する転写因子）が母乳中の脂質濃度調節に関与することを見いだした。また、n-3系長鎖多価不飽和脂肪酸であるDHA（ドコサヘキサエン酸）は、中枢神経組織や網膜の細胞膜脂質の主要脂肪酸であり、神経細胞が発達する胎児期後期から乳児期にかけて必要量が高い。DHA量が十分でない乳児では神経発達に影響が及ぶとされ、DHAの体内貯蔵に制限のある早産児ではn-3系長鎖多価不飽和脂肪酸の栄養管理が重要となる。さらには脂質代謝に関係する核内受容体の活性化に影響することで知られている。今までの研究成果を進めて、DHAが授乳期の乳腺組織において核内受容体の活性化に影響するメカニズムと母乳脂質濃度（脂溶性ビタミン等）調節に関与するか否かをin vivoで検討する。Wistar 雌ラット（17週齢）妊娠期および授乳期において、母体乳腺および肝臓組織の脂質代謝調節遺伝子群以外に脂溶性ビタミンであるビタミンEの代謝制御および代謝物の輸送に関与する遺伝子群の発現変化をreal-time PCR法で検討した。その結果、授乳期において、ビタミンEの代謝制御および代謝物の輸送に関与する遺伝子群の発現変化は若干変動していたが、有意差を認めなかった。今後さらなる検討を行う。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

DHAと脂質・脂溶性ビタミンとの相関に関して以下の検討を行った。Wistar 雌ラット（17週齢）妊娠期および授乳期（4・14・21日）において、母体乳腺および肝臓組織の脂質代謝調節遺伝子群（核内受容体LXR、PPARαおよびFXRの標的遺伝子群：報告済）以外に脂溶性ビタミンの代謝制御および輸送に関与する遺伝子群の発現変化をreal-time PCR法で検討した。その結果、授乳期において、ビタミンEの代謝制御および代謝物の輸送に関与する遺伝子群の発現変化は若干変動していたが、有意差を認めなった。また肝臓でも同様の変化であった。

今後の研究の推進方策

DHA は脂質代謝に関与するLXRおよびPPARαの活性に影響する。すなわち、DHAはリガンドとしてPPARα活性の増強を促し、LXRα活性を抑制する。DHAは脂質代謝に影響することが考えられる。以上から乳児の神経発達に必須であるDHAが、いかに授乳期の乳腺組織における脂質代謝に関与し、母乳中脂質濃度調節に影響するかを検討する。脂溶性ビタミンであるビタミンAに関与する遺伝子群の変動も検討する。それについて、今後は下記の検討を行う。
１）DHAと脂質・脂溶性ビタミンとの相関：母体および母乳中DHA濃度と脂質・脂溶性ビタミンとの相関を検討し、さらにビタミンAの標的遺伝子群の発現との関連を検討する。さらにビタミンA動態およびその代謝物であるレチノイン酸の標的遺伝子群および輸送に関与する遺伝子群の変動も検討する。
２）LXRα遺伝子欠損マウスおよびPPARα遺伝子欠損マウスにおける母乳脂質動態に関する検討： 哺乳LXRα遺伝子欠損マウスおよびPPARα遺伝子欠損マウスに、それぞれ PPARαとLXRのリガンドを投与する。そこで、肝臓組織中の脂質代謝調節遺伝子群（核内受容体LXR、およびPPARαの標的遺伝子）の発現を検討する。また肝臓中の脂質濃度(中性脂肪・コレステロール・総脂質など)およびDHA濃度を測定し、上記の遺伝子発現との相関を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Survey on digital dependency, writing by hand, and group learning as learning styles among Japanese medical students: Assessing correlations between various accomplishments (2023)
  • 著者名/発表者名: Komasawa N, Takitani K, Lee SW, Terasaki F, Nakano T.
  • 雑誌名: J Educ Health Promot. 巻: 12 号: 1 ページ: 204-208
  • DOI: 10.4103/jehp.jehp_912_22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of Younger and Older medical student performance outcomes: A retrospective analysis in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Komasawa N, Terasaki F, Takitani K, Lee SW, Kawata R, Nakano T.
  • 雑誌名: Medicine (Baltimore) 巻: 101(45) 号: 45 ページ: e31392-e31392
  • DOI: 10.1097/md.0000000000031392
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Gorlin-Goltz Syndrome Without the Characteristic Physical Features That Was Diagnosed After the Development of a Fifth Cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Katayama D, Inoue A, Kayatani R, Urabe K, Suzuki R, Takitani K, Yoshida M, Kato M, Ashida A.
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol. 巻: 44(4) 号: 4 ページ: e869-e871
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000002436
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antenatal mgnesium sulfate and ritodrine increased potassium levels in preterm infants: A cohort study (2022)
  • 著者名/発表者名: Hira S, Ban R, Ogawa S, Sakai K, Takitani K, Ashida A.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 64(1) 号: 1
  • DOI: 10.1111/ped.15315
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of ultrasonography for small intestinal evaluations in pediatric Crohn's disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Okuhira T, Yoden A, Kaji E, Otani-Akamatsu M, Inoue K, Aomatsu T, Takitani K, Ashida A.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 64(1) 号: 1
  • DOI: 10.1111/ped.15206
  • 査読あり
• [雑誌論文] Percentage of overweight is overestimated in children of short stature. (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsuda T, Kuroyanagi Y, Okasora K, Takitani K, Takaya R, Ashida A.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 64(1) 号: 1
  • DOI: 10.1111/ped.14985
  • 査読あり
• [雑誌論文] Policy Statement of Enteral Nutrition for Preterm and Very Low Birthweight Infants. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizuno K, Shimizu T, Shinobu Ida, Ito S, Inokuchi M, Ohura T,Okumura A, KawaiM,Kikuchi T, Sakurai M, Sugihara S, Suzuki M,Takitani K,Tanaka D,Mushiake S,Yoshiike N,Kodama H,Kazuo Okada K, Tsutsumi C, Hara M, Hanawa Y,Kawakami K, Inomata H, Oguni T,Bito Y,Uchida K, Akihide Sugiyama A.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 62 号: 2 ページ: 124-127
  • DOI: 10.1111/ped.14067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 小児の便秘は食事で治るのか 最近の知見より． (2022)
  • 著者名/発表者名: 瀧谷公隆
  • 学会等名: 第44回日本臨床栄養学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 成育におけるビタミンの重要性． (2022)
  • 著者名/発表者名: 瀧谷公隆
  • 学会等名: 第24・25回日本病態栄養学会年次学術集会
• [学会発表] 母乳分泌における脂溶性ビタミン濃度調節機構について (2022)
  • 著者名/発表者名: 瀧谷公隆
  • 学会等名: 第19回日本小児栄養研究会
• [学会発表] 摂食行動障害（発達障害） (2022)
  • 著者名/発表者名: 瀧谷公隆
  • 学会等名: 小児栄養WEBセミナー2022
  • 招待講演
• [学会発表] 母乳分泌における脂溶性ビタミン濃度調節機構について (2022)
  • 著者名/発表者名: 瀧谷公隆、洪真紀
  • 学会等名: 第19回日本小児栄養研究会
• [学会発表] 思春期世代のヘルスリテラシー確立に向けた食育 (2021)
  • 著者名/発表者名: 瀧谷公隆
  • 学会等名: 第48回 日本小児栄養消化器肝臓学会
  • 招待講演
• [学会発表] 成育におけるビタミンの重要性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 瀧谷公隆
  • 学会等名: 第24・25回日本病態栄養学会年次学術集会
  • 招待講演
• [図書] ビタミン・バイオファクター総合事典 (2021)
  • 著者名/発表者名: 瀧谷公隆
  • 総ページ数: 635
  • 出版者: 朝倉書店
  • ISBN: 9784254102925
• [備考] 大阪医科大学 小児科学教室
  • URL: http://www.osaka-med.ac.jp/deps/ped/index.html