脊髄性筋萎縮症の早期診断法の確立に関する研究

• 研究課題/領域番号: 19K08316
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 水野 朋子 東京医科歯科大学, 東京医科歯科大学病院, 助教 (90765398)
• 研究分担者: 今井 耕輔 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (90332626)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2023年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2022年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 脊髄性筋萎縮症 / SMN1 / 新生児マススクリーニング / PCR法 / SMN1遺伝子 / SMN蛋白 / 原発性免疫不全症 / 濾紙血 / PCR

研究開始時の研究の概要

脊髄性筋萎縮症（Spinal muscular atrophy：以下SMA）は脊髄前角細胞の変性によって、進行性に筋萎縮、筋力低下を呈する疾患である。I型が最も重症で頻度が高く、生後半年までに発症しほぼ寝たきりとなる。SMAの責任遺伝子はSMN1遺伝子であり、SMN1の両アレルの欠失あるいは変異により発症する。SMAは従来根本的な治療法のない疾患であったが、2017年より本邦において核酸医薬品が発売され、有効性が確認されている。予後改善のためには早期診断・治療が重要なため、濾紙血を用いSMN1コピー数を測定するSMA診断法を確立し、新生児マススクリーニングを行うことを目的とする。

研究実績の概要

脊髄性筋萎縮症（Spinal muscular atrophy：以下SMA）は脊髄前角細胞の変性によって、進行性に筋萎縮、筋力低下を呈する疾患である。I型（WerdnigHoffmann病）が最も重症で頻度が高く、自然歴ではほぼ寝たきりとなり、人工呼吸管理が必要となる。SMAの責任遺伝子はSMN1遺伝子であり、SMN1の両アレルの欠失あるいは変異により発症する。SMAは従来根本的な治療法のない疾患であったが、近年核酸医薬、遺伝子治療薬、低分子薬が相次いで発売された。いずれも有効性は高いが、症状発症後に投与しても効果は限定的であり、予後改善のためには新生児マススクリーニングを行い、症状発症前に診断、治療することが患者のメリットになると考える。
我々は現行の新生児マススクリーニングで採取された濾紙血を使用し、原発性免疫不全症のスクリーニング（定量PCR法によるTREC、KRECの測定）に取り組んできた。SMN1遺伝子のコピー数は定量PCR法を用い、TREC、KRECと同じキットで測定することが可能である。我々はまずSMA患者、保因者、健常者の検体を用いて、SMN1遺伝子を測定し、PCRキットの有用性を明らかにした。その後、SMA新生児マススクリーニングを導入する地域にPCRキットを提供し、パイロットスタディを行った。特に問題なく施行でき、陽性例も見つかり、治療につなげることができた。現在、複数のPCRキットが存在するが、SMAの新生児マススクリーニングは全国的に広がり、導入する自治体が増えている。

研究成果

• [雑誌論文] Multiplex Real-Time PCR-Based Newborn Screening for Severe Primary Immunodeficiency and Spinal Muscular Atrophy in Osaka, Japan: Our Results after 3 Years (2024)
  • 著者名/発表者名: Tomokazu Kimizu, Masatoshi Nozaki, Yousuke Okada, Akihisa Sawada, Misaki Morisaki, Hiroshi Fujita, Akemi Irie, Keiko Matsuda, Yuiko Hasegawa, Eriko Nishi, Nobuhiko Okamoto, Masanobu Kawai, Kohsuke Imai, Yasuhiro Suzuki, Kazuko Wada, Nobuaki Mitsuda, Shinobu Ida
  • 雑誌名: Genes (Basel) 巻: 15 号: 3 ページ: 314-314
  • DOI: 10.3390/genes15030314
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Newborn screening for spinal muscular atrophy in Osaka -challenges in a Japanese pilot study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kimizu T, Ida S, Oki K, et al.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: - 号: 7 ページ: 363-371
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2023.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in electrophysiological findings of spinal muscular atrophy type I after the administration of nusinersen and onasemnogene abeparvovec: two case reports (2023)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Mizuno, Tadashi Kanouchi, Yumie Tamura, Ko Hirata, Runa Emoto, Tomonori Suzuki, Kenichi Kashimada, Tomohiro Morio
  • 雑誌名: BMC Neurology 巻: 23 号: 1 ページ: 392-392
  • DOI: 10.1186/s12883-023-03420-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 新生児マススクリーニングによる原発性免疫不全症の診断と治療 (2022)
  • 著者名/発表者名: 谷田けい、今井耕輔
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 282 ページ: 378-384
  • 査読あり
• [雑誌論文] 【みんなで役立てよう 新生児スクリーニング検査】今後導入が予定・期待される新生児スクリーニング 重症原発性免疫不全症 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井耕輔
  • 雑誌名: 周産期医学 巻: 51 ページ: 264-270
• [学会発表] 新生児スクリーニング：タンデムマス法とDNA検査の融合「免疫不全症スクリーニングのインパクト） (2023)
  • 著者名/発表者名: 今井耕輔
  • 学会等名: 第45回日本小児遺伝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] オナセムノゲンアベパルボベクを投与した脊髄性筋萎縮症I型の３例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 水野朋子
  • 学会等名: 第64回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] どないすんねん！日本の新生児スクリーニングを考える「広がる!原発性免疫不全症スクリーニング」 (2022)
  • 著者名/発表者名: 今井耕輔
  • 学会等名: 第49回日本マススクリーニング学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 宮城県における原発性免疫不全症および脊髄性筋萎縮症の新生児マススクリーニング検査実績報告 (2022)
  • 著者名/発表者名: 栗原愛、今井耕輔ら．
  • 学会等名: 第49回日本マススクリーニング学会学術集会
• [学会発表] 免疫不全症新生児スクリーニングとその治療について (2022)
  • 著者名/発表者名: 今井耕輔
  • 学会等名: 第11回中四国免疫不全症セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] マススクリーニングが変える脊髄性筋萎縮症の未来 (2022)
  • 著者名/発表者名: 水野朋子
  • 学会等名: 都医学研都民講座
  • 招待講演
• [学会発表] オナセムノゲンアベパルボベクを投与した脊髄性筋萎縮症I型の３例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 水野朋子
  • 学会等名: 日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] 今知っておきたい新生児マススクリーニングの進歩 原発性免疫不全症スクリーニングの現状と展望 (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井耕輔
  • 学会等名: 日本小児科学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] オナセムノゲンアベパルボベクの投与経験とカルタヘナ法について (2021)
  • 著者名/発表者名: 水野朋子
  • 学会等名: 沖縄・脊髄性筋萎縮症GRTセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] オナセムノゲンアベパルボベクを投与したSMA1型の3例 (2021)
  • 著者名/発表者名: 水野朋子
  • 学会等名: Gene Replacement Therapyシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] ろ紙血プロテオームを用いた原発性免疫不全症における新生児スクリーニングの可能性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柴田洋史
  • 学会等名: 第123回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] 原発性免疫不全症新生児スクリーニングの医療経済学的評価 (2020)
  • 著者名/発表者名: 遠藤明史
  • 学会等名: 第 47 回日本マススクリーニング学会学術集会
• [学会発表] TREC、KREC を用いた原発性免疫不全症新生児マススクリーニング法の開発：15,000 検体の解析結果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 廣木遙
  • 学会等名: 第 47 回日本マススクリーニング学会学術集会
• [学会発表] 重症原発性免疫不全症新生児スクリーニングの実現に向けて (2020)
  • 著者名/発表者名: 今井耕輔
  • 学会等名: 第227回大阪小児科学会
• [学会発表] TRECとCRECを用いた重症原発性免疫不全症に対する新生児スクリーニングの実現に向けて (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井耕輔
  • 学会等名: 第46回日本マススクリーニング学会
  • 招待講演
• [学会発表] 自動核酸抽出機・TREC/CREC同時測定キットによるPIDスクリーニングの基礎検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 花井潤師
  • 学会等名: 第46回日本マススクリーニング学会
  • 招待講演
• [備考] 脊髄性筋萎縮症に対する新生児マススクリーニングの手引き
  • URL: https://www.childneuro.jp/uploads/files/about/2023SMA/202307SMA_tebiki.pdf