家族性WPW症候群における全エクソーム解析による原因遺伝子の探索

• 研究課題/領域番号: 19K08319
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 深澤 佳絵 名古屋大学, 医学部附属病院, 病院助教 (00612764)
• 研究分担者: 加藤 太一 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (20422777)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: WPW症候群 / PRKAG2遺伝子 / エクソーム解析 / PRKAG2 / 次世代シークエンサー

研究開始時の研究の概要

WPW症候群は頻度が高い不整脈疾患であり、時に突然死を起こす。多くは孤発例だが、一部は家族性に発症する。家族性WPW症候群の原因遺伝子解析はSanger法を中心に行われていて、多くはPRKAG2遺伝子変異である。一方、この遺伝子に変異を認めない例も多く、未知の原因遺伝子が存在する可能性が高い。また、次世代シークエンサーによる遺伝子解析も一報の報告があるのみである。本研究はこれまでの報告で最大の7家系の家族性WPW症候群を対象に、原因遺伝子を次世代シークエンサーによる全エクソーム解析で同定する。本研究によって、家族性WPW症候群の発症機序や病態が明らかになり、適切な管理につながると考えられる。

研究成果の概要

家族性WPW症候群の8家系で原因遺伝子探索を行った。原因遺伝子として知られるPRKAG2の病的バリアントが確認されたのは1家系のみだった。3世代以上に渡りWPW症候群を呈している1家系で肥大型心筋症の原因遺伝子（遺伝子X）のミスセンス変異が確認された。本遺伝子異常によるWPW症候群の報告は過去になく、新規表現型と考えられた。他6家系では原因遺伝子は特定できなかった。
遺伝子Xの病的バリアントによりWPW症候群を呈することを証明すべく、機能解析実験を検討した。CRISPR-Cas9によるモデルマウスを作成し、埋め込み型心電計による解析を検討しているが、設備的金銭的問題により実現できていない。

研究成果の学術的意義や社会的意義

「家族性WPW症候群の原因遺伝子＝PRKAG2」として知られているが、意外にもPRKAG2遺伝子の病的バリアントを有する確率は低いことが示された。また、PRKAG2遺伝子変異でもWPW症候群と肥大型心筋症と合併することが多いと報告されているが、この度確認された遺伝子Xについても肥大型心筋症の原因遺伝子であり、両疾患の発症には共通する分子メカニズムが存在する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Conception by assisted reproductive technology in infants with critical congenital heart disease in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Yoshihito、Go Kiyotaka、Yamamoto Hidenori、Fukasawa Yoshie、Nakai Michikazu、Morihana Eiji、Yasuda Kazushi、Nishikawa Hiroshi、Ohashi Naoki、Takahashi Yoshiyuki、Kato Taichi
  • 雑誌名: Reproductive BioMedicine Online 巻: 44 号: 1 ページ: 163-170
  • DOI: 10.1016/j.rbmo.2021.10.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Echocardiography Monitoring of Pulmonary Hypertension after Pediatric Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Pediatric Pulmonary Arterial Hypertension and Pulmonary Veno-Occlusive Disease after Hematopoietic Stem Cell Transplantation (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawashima Nozomu、Fukasawa Yoshie、Nishikawa Eri、Ohta-Ogo Keiko、Ishibashi-Ueda Hatsue、Hamada Motoharu、Ichikawa Daisuke、Narita Atsushi、Okuno Yusuke、Muramatsu Hideki、Nishio Nobuhiro、Kojima Seiji、Kato Taichi、Takahashi Yoshiyuki
  • 雑誌名: Transplantation and Cellular Therapy 巻: 27 号: 9 ページ: 786.e1-786.e8
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2021.05.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful treatment of a novel type I interferonopathy due to a de novo PSMB9 gene mutation with a Janus kinase inhibitor (2021)
  • 著者名/発表者名: Kataoka S, Kawashima N, Okuno Y, Muramatsu H, Miwata S, Narita K, Hamada M, Murakami N, Taniguchi R, Ichikawa D, Kitazawa H, Suzuki K, Nishikawa E, Narita A, Nishio N, Yamamoto H, Fukasawa Y, Kato T, Yamamoto H, Natsume J, Kojima S, Nishio I, Taketani T, Ohnishi H, Tahakashi Y.
  • 雑誌名: Journal of Allergy and Clinical Immunology 巻: - 号: 2 ページ: 639-644
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2021.03.010
  • NAID: 120007192018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylated proteome analysis of a novel germline ABL1 mutation causing an autosomal dominant syndrome with ventricular septal defect (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Hidenori、Hayano Satoshi、Okuno Yusuke、Onoda Atsuto、Kato Kohji、Nagai Noriko、Fukasawa Yoshie、Saitoh Shinji、Takahashi Yoshiyuki、Kato Taichi
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 326 ページ: 81-87
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2020.10.032
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prediction of postnatal clinical course in primary congenital dilated cardiomyopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Hidenori、Fukasawa Yoshie、Ohashi Naoki、Yokoyama Takehiko、Suzuki Kazutaka、Ota Takaya、Yasuda Kazushi、Omoya Kentaro、Takahashi Yoshiyuki、Kato Taichi
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 61 号: 12 ページ: 1196-1201
  • DOI: 10.1111/ped.14029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Severe fetal cardiomegaly caused by multiple non-giant placental chorioangiomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Hidenori、Fukasawa Yoshie、Kato Taichi
  • 雑誌名: Cardiology in the Young 巻: 29 号: 12 ページ: 1559-1560
  • DOI: 10.1017/s1047951119002567
  • NAID: 120006847449
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ventricular tachycardia and chest pain due to foreign body in the pericardium caused by self-injurious behaviour (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Hidenori、Fukasawa Yoshie、Kato Taichi
  • 雑誌名: Cardiology in the Young 巻: 29 号: 09 ページ: 1217-1218
  • DOI: 10.1017/s1047951119001744
  • NAID: 120006847450
  • 査読あり