グルコーストランスポーター１欠損症における新規診断法の確立と簡便な食事療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K08322
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 青天目 信 大阪大学, 大学院医学系研究科, 講師 (30570072)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2025-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2023年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: グルコーストランスポーター１欠損症 / 先天代謝異常 / 食事療法 / 移行期医療 / 回帰分析 / 自然歴研究 / GLUT1欠損症 / フローサイトメトリー / ケトン食療法 / ケトン体

研究開始時の研究の概要

グルコーストランスポーター１ (Glucose transporter 1 deficiency syndrome: GLUT1)欠損症は、脳内へのグルコースの取り込みが低下することによる中枢神経疾患で、代替エネルギー源となるケトン体を供給するケトン食療法が有効である。国内で可能な診断検査は遺伝子検査のみで、陰性例の確定診断やGLUT1の機能評価はできない。また、ケトン食療法中の血糖値やケトン体値などの血中エネルギー物質の値や日内変動が食事療法の効果に示す影響は未検討である。本研究では、①GLUT1の発現量を測定する新規診断法の確立、②ケトン食療法の有効性に影響する因子を解明する。

研究実績の概要

この研究は、グルコーストランスポーター１欠損症（Glut1欠損症）の成人期における妥当な食事療法を検討し、開発することを目指している。2019-2021年度は、自然歴研究や重症度決定因子についての回帰分析を行った。説明変数として髄液糖と髄液乳酸を、重症度として、新版K式小児発達検査2001における発達指数(developmental quotient: DQ)、小脳運動失調の重症度スケール(Scale for the assessment and rating of ataxia: SARA)を用いて回帰分析を行い、関連があることが判明した。また、乳児期以降と乳児期診断例では、別に検討する必要があることも判明した。髄液糖、髄液乳酸とDQ、SARAの間には、中等度の関連を認めたが、髄液糖と髄液乳酸の間には相関係数は中等度であった。髄液糖と髄液乳酸を説明変数、DQとSARAを目的変数として重回帰分析を行ったところ決定係数が高値となり、髄液糖と髄液乳酸は独立して重症度に寄与することが判明した。(Nabatame S, et al. J Neurol Sci, 2023)
また、40代に診断がついた患者でケトン食療法を導入して神経症状が改善し、その後、普通食をベースにMCTを利用した食事療法に変更したが、症状の悪化がなかった症例の報告を行った。この結果、Glut1欠損症では、成人期に入ってもケトン食療法が有効だが、同時に必要でもあり、ケトン食療法が生涯必要であることが判明した。一方、厳密なケトン食療法に代わる食事療法の可能性が示された。(Nabatame S, et al. Epileptic Disord, in press)

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

自然歴研究と重症度寄与因子のための回帰分析に関する論文と、成人期の移行期医療に当たる食事療法の論文を出すことができた。
日常臨床でも、新たな患者の診断も進み、患者数も増えている。思春期に至った患者において、食事療法をやや緩めても問題ないことは、臨床経験から確かになってきた。特に、成人期に至った患者では、知的障害を有して自立できない患者が多いことから、家族の元を離れて入所する場合の食事療法をどのように維持するかということは非常に大きな問題である。診療している成人患者で、家族の元を離れて入所している患者が２名から３名に増えて、ケトン食療法の維持の仕方についての知見は増えている。
長期にわたりケトン食療法を行った場合に出現する副作用についても検討を行い、尿路結石、胆石、思春期以降の肥満の発生、そして家族例のある症例では脂質異常症に注意が必要である一方、動脈硬化性変化や脂肪肝は認めていない。

今後の研究の推進方策

食事療法中の様々な年齢の患者について、在宅でケトン食療法を行っている患者について、通常のケトン食療法を行っている時の血糖とケトン体の日内変動を把握する。食事内容を記録して栄養士にて、１食ごとの総カロリー、糖質・脂質摂取量、ケトン比を求めて、それが血糖値やケトン体の日内変動にどのような影響を与えているのかを検討する。また、それを年齢により異なるかを検討する。
ついで、神経症状が発現した時の血糖値やケトン体、中鎖脂肪酸を測定する。血糖値やケトン体、中鎖脂肪酸の絶対値と食事との関係を調べ、ついで、神経症状と血中濃度に対応があるかを検討する。

研究成果

• [雑誌論文] Associations of severity with biochemical parameters in glucose transporter 1 deficiency syndrome. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nabatame S, Tanigawa J, Tominaga K, Kagitani-Shimono K, Yanagihara K, Imai K, Ando T, Tsuyusaki Y, Araya N, Matsufuji M, Natsume J, Yuge K, Bratkovic D, Arai H, Okinaga T, Matsushige T, Azuma Y, Ishihara N, Miyatake S, Kato M, Matsumoto N, Okamoto N, Takahashi S, Hattori S, Ozono K
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 447 ページ: 120597-120597
  • DOI: 10.1016/j.jns.2023.120597
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ketogenic diet for focal epilepsy with SPTAN1 encephalopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto K, Nabatame S, Kagitani-Shimono K, Kato M, Tohyama J, Nakashima M, Matsumoto N, Ozono K.
  • 雑誌名: Epileptic Disorder 巻: 24 号: 4 ページ: 726-728
  • DOI: 10.1684/epd.2022.1441
  • 査読あり
• [雑誌論文] High-dose pyridoxine treatment for inherited glycosylphosphatidylinositol deficiency (2021)
  • 著者名/発表者名: Tanigawa J, Nabatame S, Tominaga K, Nishimura Y, Maegaki Y, Kinosita T, Murakami Y, Ozono K
  • 雑誌名: Brain & Development 巻: 43 号: 6 ページ: 680-687
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2021.02.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hemiplegic migraine type 2 caused by a novel variant within the P-type ATPase motif in ATP1A2 concomitant with a CACNA1A variant. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubota T, Nabatame S, Sato R, Hama M, Nishiike U, Mochizuki H, Takahashi MP, Takeshima T.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 43 号: 9 ページ: 952-957
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2021.05.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early diagnosis of MECP2 duplication syndrome: Insights from a nationwide survey in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeguchi R, Takahashi S, Akaba Y, Tanaka R, Nabatame S, Kurosawa K, Matsuishi T, Itoh M.
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 422 ページ: 117321-117321
  • DOI: 10.1016/j.jns.2021.117321
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lenticular nuclei to thalamic ratio on PET is useful for diagnosis of GLUT1 deficiency syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Natsume J, Ishihara N, Azuma Y, Nakata T, Takeuchi T, Tanaka M, Sakaguchi Y, Okai Y, Ito Y, Yamamoto H, Ohno A, Kidokoro H, Hattori A, Nabatame S, Kato K.
  • 雑誌名: Brain Dev 巻: 43 号: 1 ページ: 69-67
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2020.07.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endocrinological Features of Hartsfield Syndrome in an Adult Patient With a Novel Mutation of FGFR1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Tanigawa J, Kondo H, Nabatame S, Maruoka A, Sho H, Tanikawa K, Inui R, Otsuki M, Shimomura I, Ozono K, Hashimoto K
  • 雑誌名: J Endocr Soc 巻: 4 号: 5
  • DOI: 10.1210/jendso/bvaa041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive analysis of coding variants highlights genetic complexity in developmental and epileptic encephalopathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Takata Atsushi、Nakashima Mitsuko、Saitsu Hirotomo、Osaka Hitoshi、Nakamura Kazuyuki、Takeshita Saoko、Sakai Yasunari、Miyake Noriko、Miyatake Satoko、Matsumoto Naomichi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 2506-2506
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10482-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of craniofacial character of glucose transporter type 1 deficiency syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Itoh S, Kurosaka H, Murata Y, Morita C, Kagitani-Shimono K, Nabatame S, Ozono K, Yamashiro T.
  • 雑誌名: Orthodont Waves 巻: 78 号: 4 ページ: 151-159
  • DOI: 10.1016/j.odw.2019.10.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] グルコーストランスポーター１欠損症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 青天目信
  • 雑誌名: 日本医師会雑誌 指定難病ペディア2019 巻: 148
• [雑誌論文] グルコーストランスポーター１欠損症（GLUT1欠損症）の多数例の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 青天目信
  • 雑誌名: 特殊ミルク情報 巻: 55 ページ: 43-46
• [学会発表] GLUT-1欠損症治療におけるケトン食の実際 (2023)
  • 著者名/発表者名: 青天目信
  • 学会等名: 第1回日本ケトン食療法学会
  • 招待講演
• [学会発表] Effects of ketogenic diets in adult patients with glucose transporter 1 deficiency syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Shin Nabatame, Masashi Mukai, Katsuhiko Ogawa, Junpei Tanigawa, Koji Tominaga, Kuriko Shimono-Kagitani, Keiichi Ozono
  • 学会等名: 第65回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] 5歳時に食事前後の変化から診断に至ったGlut1欠損症の1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 青天目信，西澤日花里，向井昌史，谷河純平，下野九理子，宮冬樹，加藤光広
  • 学会等名: 第19回日本てんかん学会近畿地方会
• [学会発表] ケトン食療法とケトンフォーミュラの課題 (2023)
  • 著者名/発表者名: 青天目信
  • 学会等名: てんかん診療支援コーディネーター研修会
  • 招待講演
• [学会発表] Cerebrospinal fluid parameters and the severity in glucose transporter 1 deficiency syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Shin Nabatame, Hikari Nishizawa, Masashi Mukai, Junpei Tanigawa
  • 学会等名: 第64回日本先天代謝異常学会学術集会
• [学会発表] Changes in the electroencephalogram from childhood to adulthood in glucose transporter 1 deficiency syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Shin Nabatame, Hikari Nishizawa, Masashi Mukai, Junpei Tanigawa, Kuriko Kagitani-Shimono
  • 学会等名: 第56回日本てんかん学会
• [学会発表] Complications of the long-term ketogenic diet using medium-chain triglycerides for patients with glucose transporter-1 deficiency syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Shin Nabatame
  • 学会等名: International Symposium on Triglyceride/Neutral Lipid and Rare Diseases
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 薬物抵抗性てんかんにおけるケトン食療法の実際 (2023)
  • 著者名/発表者名: 青天目信
  • 学会等名: 第3回ケトン食療法講習会
  • 招待講演
• [学会発表] GLUT-1欠損症治療におけるケトン食の実際 (2023)
  • 著者名/発表者名: 青天目 信
  • 学会等名: 第1回日本ケトン食療法学会
  • 招待講演
• [学会発表] Ketogenic diet introduction and modification in an adult patient with Glut1 deficiency syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Shin Nabatame, Masashi Mukai, Katsuhiro Ogawa, Junpei Tanigawa, Koji Tominaga, Kuriko Shimono-Kagitani, Toshiyuki Mano, Keiichi Ozono
  • 学会等名: 第64回日本小児神経学会学術集会
• [学会発表] Glucose Transporter 1 Deficiency : Past Experience, Current Status, and Future Challenges (2021)
  • 著者名/発表者名: Shin Nabatame
  • 学会等名: The 22nd Annual Meeting of The Infantile Seizure Society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 難治てんかんに対するケトン食療法 (2021)
  • 著者名/発表者名: 青天目信
  • 学会等名: 第4回中性脂肪学会
  • 招待講演
• [学会発表] The effect of additional antiepileptic drugs for epilepsy in glucose transporter 1 deficiency syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shin Nabatame, Morimasa Shima, Rie Nakai, Ryoko Kuwayama, Junpei Tanigawa, Koji Tominaga, Kuriko Kagitani-Shimono, Keiichi Ozono
  • 学会等名: 6th Congress of the European Academy of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Genetic, Biochemical and Clinical Characteristics Correlations in Glucose Transporter 1 Deficiency Syndrome in a Single Center Study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shin NABATAME, Rie NAKAI, Ryoko Hayashi, Junpei TANIGAWA, Koji TOMINAGA, Kuriko KAGITANI-SHIMONO, Keiichi OZONO
  • 学会等名: AAN2019, the 71st American Academy of Neurology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 長期間の高脂質食の継続が必要なGLUT1欠損症の長期経過について (2019)
  • 著者名/発表者名: 青天目信
  • 学会等名: 第3回TG学会
  • 招待講演
• [学会発表] 先天性GPI欠損症 (2019)
  • 著者名/発表者名: 青天目信
  • 学会等名: 第53回日本てんかん学会シンポジウム8「小児期発症のてんかん性脳症up to date」
  • 招待講演