| 研究課題/領域番号 |
19K08337
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
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| 研究機関 | 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所 |
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研究代表者 |
福士 大輔 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 遺伝子医療研究部, 主任研究員 (90397159)
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| 研究分担者 |
加藤 君子 愛知県医療療育総合センター発達障害研究所, 遺伝子医療研究部, 研究員 (30598602)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | R3HDM1 / 染色体逆位 / 軽度知的障害 / 自閉症様行動 / 神経突起 / RNA結合タンパク質 / miR-128 / 自閉症 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
軽度知的障害と自閉症様の行動が見られ、2番染色体に腕間逆位が見られる症例の染色体解析を行った。その結果、本症例は今までに疾患との関連が報告されていないR3HDM1遺伝子が機能不全となるR3HDM1欠損症と考えられた。R3HDM1タンパク質は脳で多く発現していることから、本研究ではR3HDM1の脳形成における機能を明らかにし、さらに本疾患のモデルマウスを用いてその脳病態を明らかにすることで、R3HDM1欠損症を新規の知的障害の疾患として提唱する。
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| 研究成果の概要 |
本症例は軽度知的障害や自閉症様行動を呈し、2番染色体逆位でR3HDM1が機能不全となる世界初のR3HDM1欠損症である。患者におけるR3HDM1の発現量は健常者の約60%であるが、R3HDM1のイントロン18に局在するマイクロRNA（miR-128-1及びその成熟体のmiR-128）の発現量は健常者と同等であった。神経突起の伸長を促進するPHF6の3′非翻訳領域に対して、miR-128はPHF6のmRNAの分解を促進するが、R3HDM1はmiR-128の作用を阻害することが明らかになった。以上より、R3HDM1とmiR-128-1の不均衡な発現が本症例の発症機序に関与するという仮説を立てた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
重度の知的障害とは異なり、軽度の知的障害は所見の乏しさなどから、これまで病因遺伝子の解明が遅れていた。本症例は、RNA結合タンパク質であるR3HDM1がハプロ不全となる、世界初のR3HDM1欠損症である。本研究により、これまで機能が不明であったR3HDM1は、神経突起の伸長に関与する可能性が高いことが示された。また、同遺伝子に包含されるMIR128-1との不均衡な発現が本症例の発症機序に関与する、という遺伝子-マイクロRNA不均衡発現仮説は本研究のオリジナルであり、今後この仮説が証明されれば、知的障害についての新たな発症機序が提唱されるという点で、学術的意義は高い。
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