哺乳動物における心腔内メカニカルストレス変化が胎児心臓成熟化に与える影響について

• 研究課題/領域番号: 19K08343
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立成育医療研究センター
• 研究代表者: 三好 剛一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 臨床研究センター, (非)研究員 (70626697)
• 研究分担者: 細田 洋司 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 客員研究員 (40359807)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 胎児心不全 / 先天性心疾患 / 心筋成熟 / 小動物用高解像度超音波イメージングシステム / 胎児胎盤循環 / 遺伝子発現解析 / 胎盤病理 / 胎児心疾患 / 心臓成熟 / 小動物用超音波高解像度イメージング / PDE5阻害剤 / マウス / 心臓発生 / 超音波イメージング

研究開始時の研究の概要

本研究では、小動物用高解像度超音波イメージングシステムによる血行動態解析法及び組織学的な心筋の分化・成熟の評価法を確立し、心臓発生において心形態異常や心機能低下による心室へのメカニカルストレスの変化が心筋細胞の増殖及び分化に与える影響や分子機構を明らかにする。さらに胎児心機能改善薬に対する心室機能の反応性について、網羅的遺伝子発現解析を行い、心臓の分化・成熟に関わる分子または分子機構を探索する。

研究成果の概要

胎児期における心臓の形態異常又は収縮能低下を来す2つの胎児心機能障害モデルマウスを検討したところ、心臓形態異常マウスにおいてのみ胎児心不全及び心室心筋細胞数の減少がみられた。胎児期の心臓の発達には、心形態形成に伴うメカニカルストレスがより重要であると思われた。
また、ヒトでは胎児心不全の重症化に伴い、胎盤における絨毛の浮腫、未熟な絨毛や異型絨毛、有核赤血球などの組織学的変化と、胎児心不全に特異的なサイトカイン関連遺伝子の変化が認められ、胎児胎盤連関性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小動物用高解像度超音波イメージングシステムを用いて胎生期から血行動態をリアルタイムに観察することで、胎児心不全モデルマウスを同定し、胎児心不全の評価系を確立することが可能であった。組織学的解析の結果、心腔内メカニカルストレスの変化に伴って、心筋細胞の増殖抑制による低形成及び収縮機能の低下、それに対して代償性に細胞増殖期が延長することが示唆された。
胎児心不全時のヒト胎盤において、二次的に組織学的変化及び遺伝子発現変化が生じることが確認された。胎児・胎盤の臓器連関を裏付ける結果であり、胎児心不全の病態解明、さらには胎児心不全のバイオマーカー開発につながると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Abnormal Microscopic Findings in the Placenta Correlate With the Severity of Fetal Heart Failure (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi Takekazu、Matsuyama Taka-aki、Nakai Michikazu、Miyazato Mikiya、Yoshimatsu Jun、Hatakeyama Kinta、Hosoda Hiroshi
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 87 号: 4 ページ: 560-568
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-22-0568
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2023-03-24
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neurodevelopmental outcome after antenatal therapy for fetal supraventricular tachyarrhythmia: 3‐year follow‐up of multicenter trial (2023)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T.、Maeno Y.、Matsuda T.、Ito Y.、Inamura N.、Kim K.‐S.、Shiraishi I.、Kurosaki K.、Ikeda T.、Sago H.、Horigome H.、Yoda H.、Tsukahara S.、Teramachi Y.、Takahashi K.、Toyoshima K.、Nakai M.、Katsuragi S.、Collaborators、Japan?Fetal Arrhythmia Group
  • 雑誌名: Ultrasound in Obstetrics & Gynecology 巻: 61 号: 1 ページ: 49-58
  • DOI: 10.1002/uog.26113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Public attitudes in the clinical application of genome editing on human embryos in Japan: a cross-sectional survey across multiple stakeholders (2022)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Shinobu、Miyoshi Takekazu、Kobayashi Tohru、Hayakawa Itaru、Urayama Kevin Y.、Uchiyama Masato、Muto Kaori、Takeuchi Yasuto、Taira Masaki、Sago Haruhiko、Takehara Kenji
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 67 号: 9 ページ: 541-546
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01042-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of perinatal natriuretic peptide for predicting neonatal heart failure (2022)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi Takekazu、Hosoda Hiroshi、Miyake Akira、Sakaguchi Heima、Kitano Masataka、Kurosaki Ken‐ichi、Shiraishi Isao、Nakai Michikazu、Nishimura Kunihiro、Miyazato Mikiya、Kangawa Kenji、Yoshimatsu Jun、Minamino Naoto
  • 雑誌名: Pediatrics International 巻: 64 号: 1
  • DOI: 10.1111/ped.15231
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 学術講演会シンポジウム：胎児心不全の診断マーカー及び新規治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 雑誌名: 日本産科婦人科学会誌 巻: 74 ページ: 1678-1691
• [雑誌論文] 学術奨励賞：胎児頻脈性不整脈の臨床試験および胎児心不全バイオマーカーの開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 雑誌名: 日本産科婦人科学会誌 巻: 74 ページ: 1383-1396
• [雑誌論文] Pediatric Medical Devices ― Survey of Pediatric Cardiologists and Cardiovascular Surgeons in Japan ― (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Kato A, Yasukochi S, Takahashi S, Ho M, Yamamoto H, Inuzuka R, Kim SH, Sakamoto K, Kobayashi T.
  • 雑誌名: Circulation Reports 巻: 3 号: 3 ページ: 153-160
  • DOI: 10.1253/circrep.CR-20-0136
  • NAID: 130007996755
  • ISSN: 2434-0790
  • 年月日: 2021-03-10
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of Atrial and Brain Natriuretic Peptide Measurements in Fetuses With Heart Failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi Takekazu、Hosoda Hiroshi、Minamino Naoto
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 12 ページ: 65435-65435
  • DOI: 10.3389/fphys.2021.654356
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plasma natriuretic peptide levels reflect the status of the heart failure in fetuses with arrhythmia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hosoda H, Kurosaki K, Shiraishi I, Nakai M, Nishimura K, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T, Yoshimatsu J, Minamino N.
  • 雑誌名: The Journal of Maternal-Fetal & Neonatal Medicine 巻: － 号: 12 ページ: 1883-1889
  • DOI: 10.1080/14767058.2019.1651271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Induction of Immune Tolerance towards allogeneic cells using fetal directed placental injection in a Murine model (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimazu Y, Endo M, Miyoshi T, Takahashi K, Hosoda H, Tamai K, Flake AW, Kimura T, Yosimatsu J.
  • 雑誌名: Journal of Stem Cell Research & Therapeutics 巻: 9 ページ: 456-456
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Maternal administration of tadalafil improves fetal ventricular systolic function in a Hey2 knockout mouse model of fetal heart failure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hisamitsu T, Ishibashi-Ueda H, Ikemura K, Ikeda T, Miyazato M, Kangawa K, Watanabe Y, Nakagawa O, Hosoda H.
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 302 ページ: 110-116
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2019.12.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictive value of protein S-specific activity and ELISA testing in patients with the protein S K196E mutation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Maruyama K, Oku H, Asahara S, Hanada H, Neki R, Yoshimatsu J, Kokame K, Miyata T.
  • 雑誌名: Thrombosis Research 巻: 185 ページ: 1-4
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2019.10.026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of Immune Tolerance towards allogeneic cells using fetal directed placental injection in a Murine model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimazu Y, Endo M, Miyoshi T, Takahashi K, Hosoda H, Tamai K, Flake AW, Kimura T, Yosimatsu J.
  • 雑誌名: Journal of Stem Cell Research & Therapy 巻: 9 ページ: 456-456
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A less-intensive anticoagulation protocol of therapeutic unfractionated heparin administration for pregnant patients. (2019)
  • 著者名/発表者名: Neki R, Mitsuguro M, Okamoto A, Ida K, Miyoshi T, Kamiya C, Iwanaga N, Miyata T, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 110(5) 号: 5 ページ: 550-558
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02712-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolism of atrial and brain natriuretic peptides in the fetoplacental circulation of fetuses with congenital heart diseases. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hosoda H, Miyazato M, Kangawa K, Yoshimatsu J, Minamino N.
  • 雑誌名: Placenta 巻: 83 ページ: 26-32
  • DOI: 10.1016/j.placenta.2019.06.382
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antenatal Therapy for Fetal Supraventricular Tachyarrhythmias (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Maeno Y, Hamasaki T, Inamura N, Yasukochi S, Kawataki M, Horigome H, Yoda H, Taketazu M, Nii M, Hagiwara A, Kato H, Shimizu W, Shiraishi I, Sakaguchi H, Ueda K, Katsuragi S, Yamamoto H, Sago H, Ikeda T
  • 雑誌名: Journal of the American College of Cardiology 巻: 74 号: 7 ページ: 874-885
  • DOI: 10.1016/j.jacc.2019.06.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Predicting postpartum cardiac events in pregnant women with complete atrioventricular block. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima A, Miyoshi T, Kamiya CA, Nishio M, Horiuchi C, Tsuritani M, Iwanaga N, Katsuragi S, Neki R, Ikeda T, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 74 号: 4 ページ: 347-352
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2019.04.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal and fetal outcomes in pregnancy complicated with Eisenmenger syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Katsurahgi S, Kamiya C, Yamanaka K, Neki R, Miyoshi T, Iwanaga N, Horiuchi C, Tanaka H, Yoshimatsu J, Niwa K, Takagi Y, Ogo T, Nakanishi N, Ikeda T.
  • 雑誌名: Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology 巻: 58 号: 2 ページ: 183-187
  • DOI: 10.1016/j.tjog.2019.01.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of postnatal arrhythmia in fetuses with cardiac rhabdomyoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Ide T, Miyoshi T, Katsuragi S, Neki R, Kurosaki K, Shiraishi I, Yoshimatsu J, Ikeda T.
  • 雑誌名: J Matern Fetal Neonatal Med 巻: 32 号: 15 ページ: 2463-8
  • DOI: 10.1080/14767058.2018.1438402
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cardiovascular profile and biophysical profile scores predict short‐term prognosis in infants with congenital heart defect (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Katsuragi S, Neki R, Kurosaki KI, Shiraishi I, Nakai M, Nishimura K, Yoshimatsu J, Ikeda T.
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1268-1276
  • DOI: 10.1111/jog.13970
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of low-dose combined oral contraceptives and protein S K196E mutation on anticoagulation factors: a prospective observational study (2019)
  • 著者名/発表者名: Takekazu Miyoshi, Hisato Oku, Saiko Asahara, Akira Okamoto, Koichi Kokame, Michikazu Nakai, Kunihiro Nishimura, Fumiyuki Otsuka, Aya Higashiyama, Jun Yoshimatsu, Toshiyuki Miyata
  • 雑誌名: International Journal of Hematology 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 641-649
  • DOI: 10.1007/s12185-019-02633-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maternal biomarkers for fetal heart failure in fetuses with congenital heart defects or arrhythmias (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hosoda H, Nakai M, Nishimura K, Miyazato M, Kangawa K, Ikeda T, Yoshimatsu J, Minamino N.
  • 雑誌名: Am J Obstet Gynecol 巻: 220 号: 1 ページ: 104.e1-104.e15
  • DOI: 10.1016/j.ajog.2018.09.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tadalafil treatment in mice for preeclampsia with fetal growth restriction has neuro-benefic effects in offspring through modulating prenatal hypoxic conditions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tachibana Ryota, Umekawa Takashi, Yoshikawa Kento, Owa Takao, Magawa Shoichi, Furuhashi Fumi, Tsuji Makoto, Maki Shintaro, Shimada Kyoko, Kaneda K. Michiko, Nii Masafumi, Tanaka Hiroaki, Tanaka Kayo, Kamimoto Yuki, Kondo Eiji, Kato Ineko, Ikemura Kenji, Okuda Masahiro, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 234-234
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36084-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pregnancy outcomes and mid-term prognosis in women after arterial switch operation for dextro-transposition of the great arteries - Tertiary hospital experiences and review of literature (2019)
  • 著者名/発表者名: Horiuchi C, Kamiya CA, Ohuchi H, Miyoshi T, Tsuritani M, Iwanaga N, Neki R, Niwa K, Kurosaki K, Ichikawa H, Ikeda T, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 73 号: 3 ページ: 247-54
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.11.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and efficacy of a 52-mg levonorgestrel-releasing intrauterine system in women with cardiovascular disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: 3.Ueda Y, Kamiya CA, Horiuchi C, Miyoshi T, Hazama R, Tsuritani M, Iwanaga N, Neki R, Ikeda T, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: J Obstet Gynaecol Res. 巻: 45(2) 号: 2 ページ: 382-388
  • DOI: 10.1111/jog.13828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fetal cardiac functional assessment by fetal heart magnetic resonance imaging (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuritani M, Morita Y, Miyoshi T, Kurosaki K, Yoshimatsu J.
  • 雑誌名: J Comput Assist Tomogr 巻: 43 号: 1 ページ: 104-8
  • DOI: 10.1097/rct.0000000000000781
  • 査読あり
• [学会発表] 胎児不整脈に対する胎児治療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 学会等名: 第29回日本胎児心臓病学会
• [学会発表] 胎児心不全バイオマーカー (2022)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 学会等名: 第1回日本産婦人科超音波研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 胎児心不全の診断マーカー及び新規治療法の開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 学会等名: 第74回日本産科婦人科学会
• [学会発表] 胎児頻脈性不整脈の臨床試験および胎児心不全バイオマーカーの開発 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 学会等名: 第74回日本産科婦人科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 胎児心不全の診断 (2022)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 学会等名: 第58回日本超音波医学会 中国地方会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 胎児胎盤循環におけるナトリウム利尿ペプチドの代謝 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、細田洋司、吉松 淳、南野直人
  • 学会等名: 第27回日本胎児心臓病学会
• [学会発表] Metabolism of atrial and brain natriuretic peptides in the fetoplacental circulation of fetuses with congenital heart diseases (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Hosoda H, Yoshimatsu J, Minamino N
  • 学会等名: 第73回日本産科婦人科学会
• [学会発表] 胎児胎盤循環におけるナトリウム利尿ペプチドの分子型及び代謝 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、細田洋司、吉松 淳、南野直人
  • 学会等名: 第57回日本周産期・新生児医学会
• [学会発表] CVPスコアおよびBPスコアを用いた胎児先天性心疾患の予後予測 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、根木玲子、吉松 淳
  • 学会等名: 第93回日本超音波医学会学術集会
• [学会発表] 胎児心不全診断におけるナトリウム利尿ペプチド測定の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細田洋司、三好剛一、吉松 淳、池田智明、南野直人.
  • 学会等名: 日本心血管内分泌代謝学会
• [学会発表] 母体血清を用いた胎児心不全診断法の開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、細田洋司、吉松 淳、池田智明、南野直人.
  • 学会等名: 日本胎児治療学会
• [学会発表] 上室性不整脈の胎児治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 学会等名: 心臓病胎児診断症例報告会
  • 招待講演
• [学会発表] 胎児心不全における母体血中バイオマーカー (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、細田洋司、吉松 淳、池田智明、南野直人.
  • 学会等名: 日本周産期・新生児医学会
• [学会発表] Effects of low-dose combined oral contraceptives and protein S K196E mutation on anticoagulation factors: a prospective observational study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Oku H, Asahara S, Okamoto A, Kokame K, Nakai M, Nishimura K, Otsuka F, Higashiyama A, Yoshimatsu J, Miyata T.
  • 学会等名: Congress of International Society on Thrombosis and Hemostasis
  • 国際学会
• [学会発表] 胎児頻脈性不整脈に対する経胎盤的抗不整脈薬投与に関する臨床試験－多施設共同試験－ (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、稲村 昇、安河内 聰、堀米仁志、与田仁志、竹田津未生、新居正基、左合治彦、前野泰樹、池田智明.
  • 学会等名: 日本超音波医学会学術集会
• [学会発表] Maternal biomarkers for fetal heart failure in fetuses with congenital heart disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T, Yoshimatsu J, Ikeda T.
  • 学会等名: 日本産科婦人科学会
• [学会発表] 胎児頻脈性不整脈に対する経胎盤的抗不整脈薬投与に関する臨床試験：多施設共同介入試験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、前野泰樹、稲村 昇、安河内 聰、川滝元良、堀米仁志、与田仁志、竹田津未生、新居正基、生水真紀夫、賀藤 均、萩原聡 子、清水 渉、坂口平馬、白石 公、上田恵子、桂木真司、濵崎俊光、山本晴子、左合治彦、池田智明.
  • 学会等名: 日本胎児心臓病学会
• [図書] ガイドラインに基づく胎児心エコーテキスト 精査・臨床編 (2023)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一 他（稲村昇 編集）
  • 総ページ数: 239
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 特集：画像！―エキスパート直伝 産婦人科画像診断― (2021)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 総ページ数: 300
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 国立成育医療研究センター 新産科実践ガイド (2021)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、左合治彦
  • 総ページ数: 240
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] CTGエボリューション 胎児生理学からコンピュータ判読まで (2021)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一、池田智明
  • 総ページ数: 200
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 特集：画像！―エキスパート直伝 産婦人科画像診断 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 総ページ数: 496
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] 特集:周産期の薬 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 総ページ数: 732
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] 特集:周産期と循環管理 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 総ページ数: 120
  • 出版者: 東京医学社
• [図書] 産婦人科処方のすべて2020－最新投薬マニュアル産科編 (2020)
  • 著者名/発表者名: 三好剛一
  • 総ページ数: 600
  • 出版者: 医学書院
• [図書] Maternal and Fetal Cardiovascular Disease 1st ed. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi T.
  • 総ページ数: 30
  • 出版者: Springer Japan
• [備考] 胎児心不全に対する新規治療法開発につながる可能性 経母体的タダラフィル投与により胎仔心収縮能が改善
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/pr/release/20200302_press.html