微小環境トランスクリプトームによるヒト膵癌理解と治療最適化戦略の確立

• 研究課題/領域番号: 19K08362
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 濱田 毅 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90723461)
• 研究分担者: 立石 敬介 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (20396948) ; 中井 陽介 東京大学, 医学部附属病院, 准教授 (80466755)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 膵癌 / ヒト / 微小環境 / 分子病理疫学 / 予後解析 / サブタイプ / トランスクリプトーム

研究開始時の研究の概要

様々な癌における腫瘍細胞の不均一性heterogeneityは薬剤耐性などにも関わることから重要な研究課題である。一方で腫瘍組織を構成する癌以外の間質細胞プロファイルについての多様性も明らかにされつつある。本研究ではヒト膵癌における腫瘍細胞および間質細胞の多様性を解析し、原発組織の病理学的特性および疫学的・臨床データと統合、相関を解析することで包括的なヒト膵癌の理解を目指す。

研究成果の概要

膵癌組織では、腫瘍細胞と取り巻く細胞が複雑なネットワークを構成し、また膵癌組織も細胞レベルでは不均一であり、これらの因子が癌細胞増殖と治療抵抗性を誘導する。このネットワークの理解が膵癌患者の予後改善に重要である。
多施設での組織検体を用いて、膵癌発生に関連する主要な遺伝子変異であるKRAS変異を評価した。膵癌組織において、KRAS変異をもつ細胞の割合が高いほど術後の再発率が高く、生存予後が不良であることを示した。遺伝子の発現解析（RNA解析）や、免疫染色によるタンパク発現の評価を進めており、今後は、使用薬剤、嗜好品などの疫学情報も統合した解析で、膵癌患者の治療を最適化する方法を提案していく。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多施設での組織検体を用いて、膵癌発生に関連する主要な遺伝子変異であるKRAS変異を評価し、膵癌組織においてこの遺伝子変異をもつ細胞の割合が高いほど術後の再発率が高く、生存予後が不良であることを示した。この新たなバイオマーカー（予測因子）の発見により、より集学的な治療を要する膵癌患者の一群を同定し、今後の治療法開発や個別化治療への発展に寄与する結果を得た。現在、その他の因子（遺伝子の発現や、タンパク発現）の評価を進めており、さらに複合的なデータに基づいて膵癌患者の治療戦略をより良いものとすることを目指す。

研究成果

• [雑誌論文] MNX1-HNF1B Axis Is Indispensable for Intraductal Papillary Mucinous Neoplasm Lineages (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Tateishi K, Fujiwara H, Nakatsuka T, Yamamoto K, Kudo Y, Hayakawa Y, Nakagawa H, Tanaka Y, Ijichi H, Otsuka M, Iwadate D, Oyama H, Kanai S, Noguchi K, Suzuki T, Sato T, Hakuta R, Ishigaki K, Saito K, Saito T, Takahara N, Kishikawa T, Hamada T, Takahashi R, Miyabayashi K, et al.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 162 号: 4 ページ: 1272-1287
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2021.12.254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] KRAS variant allele frequency, but not mutation positivity, associates with survival of patients with pancreatic cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Masugi Y, Inoue Y, Hamada T, Tanaka M, Takamatsu M, Arita J, Kato T, Kawaguchi Y, Kunita A, Nakai Y, Nakano Y, Ono Y, Sasahira N, Takeda T, Tateishi K, Uemura S, Koike K, Ushiku T, Takeuchi K, Sakamoto M, Hasegawa K, Kitago M, Takahashi Y, Fujishiro M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - 号: 9 ページ: 3097-3109
  • DOI: 10.1111/cas.15398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ABO Blood Group and Risk of Pancreatic Carcinogenesis in Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms (2021)
  • 著者名/発表者名: Hamada T, Oyama H, Nakai Y, Tada M, Koh H, Tateishi K, Arita J, Hakuta R, Ijichi H, Ishigaki K, Kawaguchi Y, Kogure H, Mizuno S, Morikawa T, Saito K, Saito T, Sato T, Takagi K, Takahara N, Takahashi R, Tanaka A, Tanaka M, Ushiku T, Hasegawa K, Koike K.
  • 雑誌名: Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention 巻: 30 号: 5 ページ: 1020-1028
  • DOI: 10.1158/1055-9965.epi-20-1581
  • 査読あり