FTDとCHK1阻害の二重標的による食道扁平上皮癌に対する新たな治療戦略の確立

• 研究課題/領域番号: 19K08369
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 大橋 真也 京都大学, 医学研究科, 特定准教授 (20435556)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 食道扁平上皮癌 / CHK1シグナル阻害 / DNA修復応答 / トリフルリジン / 放射線感受性 / 合成致死 / CHK1阻害剤 / 放射線治療 / DNA傷害 / DNA修復 / DNA障害 / Synthetic lethality / トリフルリジン（FTD) / TAS-102

研究開始時の研究の概要

本研究では、トリフルリジン（FTD）投与により誘導されるDNA修復シグナル(CHK1シグナル)を、CHK1阻害剤で遮断する「二重標的治療」が食道癌細胞に対し有効な抗腫瘍効果を発揮するかin vitro, in vivoの実験系で検討する。さらに、本治療が放射線感受性の増強作用を有するかどうかについても検討する。本研究は予後不良な食道扁平上皮がんに対する新たな治療戦略開発の基盤となる基礎研究である。

研究成果の概要

食道扁平上皮癌細胞にトリフルリジン（FTD)を投与した際のDNA修復応答を検証し、FTDがCHK1のリン酸化を強く誘導することを発見した。食道扁平上皮癌細胞にFTDとCHK1シグナル阻害剤を併用投与すると、FTDにより誘導されるDNA障害作用、細胞傷害作用が増強した。また、FTDとCHK1阻害剤の併用治療は、食道癌xenograft腫瘍、食道癌PDX腫瘍のいずれの腫瘍に対しても有効な抗腫瘍効果を示した。さらに、FTDとCHK１阻害剤による薬物治療は放射線感受性を増強し、これらの併用治療が食道扁平上皮癌に対し強力な抗腫瘍効果を示すこともin vitro, in vivoの実験系で明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

食道扁平上皮癌は集学的治療を行っても依然死亡率の高い難治性癌であり、食道扁平上皮癌の予後改善のためには有効性の高い抗がん剤治療の開発が急務である。本研究成果により、トリフルリジンとCHK1阻害剤の併用治療が食道扁平上皮癌細胞に対する新たな治療法となりうる可能性が示唆された。今後、臨床応用へ向けたさらなる研究開発が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Visceral fat obesity is the key risk factor for the development of reflux erosive esophagitis in 40-69-years subjects (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinya Ohashi, Takahisa Maruno, Keita Fukuyama, Osamu Kikuchi, Tomohiko Sunami, Ｙuki Ｋondo, Ｓeiichiro Ｉmai, Ｍatsushima Ａki, Ｋimiyo Ｓuzuki, Ｆumika Ｕsui, Ｍasahiro Ｙakami, Ａtsushi Yamada, Hiroyoshi Isoda, Shigemi Matsumoto, Hiroshi Seno, Manabu Muto, Mayumi Inoue
  • 雑誌名: Esophagus 巻: 18 号: 4 ページ: 889-899
  • DOI: 10.1007/s10388-021-00859-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer of unknown primary with EGFR mutation successfully treated with targeted therapy directed by clinical next-generation sequeincing: a case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitani Y, Kanai M, Kou T, Kataoka S, Doi K, Matsubara J, Ohashi S, Matsumoto S, Muto M.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 20 号: 1 ページ: 1177-1177
  • DOI: 10.1186/s12885-020-07640-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy migrates ethanol-induced mitochondrial dysfunction and oxidative stress in esophageal keratinocytes (2020)
  • 著者名/発表者名: Chandranouleeswaran PM, Guha M, Shimonosono M, Whealan KA, Ruthel G, Mukherjee S, Gonzalez MV, Garifallou J, Amesaros C, Blair IA, Pellegrino R, Noguchi E, Hakonarson H, Baur JA, Engel N, Maekawa H, Sachdeva UM, Ohashi S, Klein-Szanto A, Nakagawa H,
  • 雑誌名: PLOS One 巻: 15 号: 9 ページ: e0239625-e0239625
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0239625
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] E487K-induced disorder in functionally relevant dynamics of mitochondrial aldehyde dehydrogenase 2 (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto S, Araki M, Isaka Y, Ono F, Hirohashi K, Ohashi S, Muto M, Okuno Y
  • 雑誌名: Biophysical Journal 巻: 119 号: 3 ページ: 628-637
  • DOI: 10.1016/j.bpj.2020.07.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Experimental model for the irradiation-mediated abscopal effect and factors influencing this effect (2020)
  • 著者名/発表者名: Baba K, Nomura M, Ohashi S, Hiratsuka T, Nakai Y, Saito T, Kondo Y, Fukuyama K, Kikuchi O, Yamada A, Matsubara J, Hirohashi K, Mitani Y, Mizumoto A, Muto M
  • 雑誌名: American Journal of Cancer Research 巻: 10 ページ: 440-453
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protective effects of Alda-1, an ALDH2 activator, on alcohol-derived DNA damage in the esophagus of human ALDH2*2(Glu504Lys) knock-in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenshiro Hirohashi, Shinya Ohashi, Yusuke Amanuma, Yukie Nakai, Tomomi Ida, Kiichiro Baba, Yosuke Mitani, Ayaka Mizumoto, Yoshihiro Yamamoto, Osamu Kikuchi, Junichi Matsubara, Atsushi Yamada, Shin'ichi Miyamoto, Hiroshi Seno, Tomonori Matsuda, Manabu Muto
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: ― 号: 2 ページ: 194-202
  • DOI: 10.1093/carcin/bgz091
  • NAID: 120006649578
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Patient-derived tumor models of esophageal cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Saito, Shinya Ohashi, Ayaka Mizumoto, Manabu Muto
  • 雑誌名: Enzymes 巻: 46 ページ: 97-111
  • DOI: 10.1016/bs.enz.2019.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination treatment with highly bioavailable curcumin and NQO1 inhibitor exhibits potent antitumor effects on esophageal squamous cell carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizumoto A, Ohashi S, Kamada M, Saito T, Nakai Y, Baba K, Hirohashi K, Mitani Y, Kikuchi O, Matsubara J, Yamada A, Takahashi T, Lee H, Okuno Y, Kanai M, Muto M.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: ― 号: 8 ページ: 687-698
  • DOI: 10.1007/s00535-019-01549-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent Advances from Basic and Clinical Studies of Esophageal Squamous Cell Carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohashi S, Miyamoto S, Kikuchi O, Goto T, Amanuma Y, Muto M.
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 149 号: 7 ページ: 1700-1715
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2015.08.054
  • NAID: 120005848418
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Synthetic lethalityによる食道扁平上皮癌に対する新たな治療戦略の確立 (2022)
  • 著者名/発表者名: 大橋真也、菊池理、武藤学
  • 学会等名: 第18回日本消化管学会総会学術集会
• [学会発表] HER2-G776S mutation triggers colorectal cancer progression through loss of APC function. (2020)
  • 著者名/発表者名: 三谷洋介、大橋真也、菊池理、中村英二郎、武藤学
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] The chick chorioallantoic membrane tumor model retaining a series of histological features of the parental tumor. (2020)
  • 著者名/発表者名: 齋藤伴樹、真辺綾佳、菊池理、大橋真也、吉岡正博、武藤学
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 4-ニトロキノン-オキシド(4NQO)を用いた食道扁平上皮発がんモデルの検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤 雄紀、大橋真也 山本佳宏、貴島孝、下ノ薗将貴、田中晃司、原豪男、長沼誠二、中川裕、武藤学
  • 学会等名: 第74回日本食道学会学術集会
• [学会発表] 頭頚部・食道における発癌メカニズム (2020)
  • 著者名/発表者名: 武藤 学、横山顕礼、大橋真也
  • 学会等名: 第44回日本頭頚部癌学会
• [学会発表] トリフルリジン・チピラシルおよびプレキサセルティブ（CHK1阻害剤）併用による食道扁平上皮癌に対する新たな治療戦略 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大橋真也、菊池理、齋藤伴樹、近藤雄紀、三谷洋介、武藤学
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会