非コードRNAの発現ネットワーク解析に基づく消化器癌病態の解明と診断治療への応用

• 研究課題/領域番号: 19K08372
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 井戸川 雅史 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (00404749)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 非コードRNA / 癌 / non-coding RNA / RNA-seq / ネットワーク解析 / lncRNA / p53

研究開始時の研究の概要

公共データベースに登録されている消化器癌組織サンプルのRNA-seqのビッグデータを用いて，蛋白コード遺伝子およびlncRNAの発現を解析し，臨床属性との相関解析および発現ネットワーク解析により機能的に重要なハブlncRNA群を同定したい．次に，ハブlncRNA群について細胞株を用いてp53を始めとする癌関連転写因子と転写ネットワークに与える影響を解析することで，消化器癌病態における細胞生物学的機能について明らかにしたい．これによりlncRNAの寄与による未知の消化器癌病態を明らかにすることが可能となり，新規の消化器癌診断・治療法の開発につながる知見を得ることができる．

研究成果の概要

TCGAの大腸癌RNA-seqデータを用いて長鎖非コードRNA(lncRNA)の発現量を定量し，正常と比較して腫瘍で発現上昇かつ高発現群で生存率が低下しているlncRNAを抽出した．大腸癌細胞においてlncRNAをsiRNAでノックダウンしたところ複数のlncRNAで有意に増殖抑制を認めた．最も増殖抑制の強いlncRNAのノックダウンではアポトーシスの増強を認めた．ノックダウン時の網羅的な遺伝子発現変化をRNA-seqで解析したところ，p53転写標的であるアポトーシス関連遺伝子の発現が有意に変化しており，これらを介して消化器癌細胞の増殖・進展に寄与していることが示唆された．

研究成果の学術的意義や社会的意義

癌の罹患数は年々増加の一途をたどっており，その診断治療法の開発が急務となっている．これまでゲノムDNAから転写されたメッセンジャーRNAから蛋白が作られることが知られていたが，近年，メッセンジャーRNAに似ているが蛋白が作られないRNAが多数存在し，それらが癌の進展に関わっていることが明らかとなった．本研究ではそのようなRNAに着目し，大腸癌における役割の一端を明らかにした．

研究成果

• [雑誌論文] Predictive value of an exosomal microRNA-based signature for tumor immunity in cervical cancer patients treated with chemoradiotherapy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Someya M, Hasegawa T, Tsuchiya T, Kitagawa M, Fukushima Y, Gocho T, Mafune S, Ikeuchi Y, Kozuka Y, Idogawa M, Hirohashi Y, Torigoe T, Iwasaki M, Matsuura M, Saito T, Sakata KI.
  • 雑誌名: Med Mol Morphol. 巻: 56(1) 号: 1 ページ: 38-45
  • DOI: 10.1007/s00795-022-00338-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] MYEOV overexpression induced by demethylation of its promoter contributes to pancreatic cancer progression via activation of the folate cycle/c-Myc/mTORC1 pathway (2023)
  • 著者名/発表者名: Tange S, Hirano T, Idogawa M, Hirata E, Imoto I, Tokino T
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 23 号: 1 ページ: 85-85
  • DOI: 10.1186/s12885-022-10433-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anthrax toxin receptor 2 is a potential therapeutic target for non-small cell lung carcinoma with MET exon 14 skipping mutations (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi M, Hirai S, Idogawa M, Uchida H, Sakuma Y
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 413 号: 2 ページ: 113078-113078
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2022.113078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Individualized circulating tumor <scp>DNA</scp> monitoring in head and neck squamous cell carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Kogo Ryunosuke、Manako Tomomi、Iwaya Takeshi、Nishizuka Satoshi、Hiraki Hayato、Sasaki Yasushi、Idogawa Masashi、Tokino Takashi、Koide Ayaka、Komune Noritaka、Yasumatsu Ryuji、Nakagawa Takashi
  • 雑誌名: Cancer Medicine 巻: - 号: 21 ページ: 3960-3968
  • DOI: 10.1002/cam4.4726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multiomics identifies the link between intratumor steatosis and the exhausted tumor immune microenvironment in hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Murai Hiroki、Kodama Takahiro、Maesaka Kazuki、Tanaka Satoshi、Mita Eiji、Ohkawa Kazuyoshi、Hikita Hayato、Sakamori Ryotaro、Tatsumi Tomohide、Eguchi Hidetoshi、Morii Eiichi、Takehara Tetsuo
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 77 号: 1 ページ: 77-91
  • DOI: 10.1002/hep.32573
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dual inhibition of BCL2L1 and MCL1 is highly effective against RET fusion-positive or MET exon 14 skipping mutation-positive lung adenocarcinoma cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirai S, Idogawa M, Sumi T, Yamaguchi M, Niki T, Sakuma Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 630 ページ: 24-29
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of protein kinase C gamma reduces epithelial property and enhances malignant phenotypes in colorectal cancer cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Satow Reiko、Suzuki Yudai、Asada Shinobu、Ota Sae、Idogawa Masashi、Kubota Shiori、Ikeo Noi、Yoneda Atsuko、Fukami Kiyoko
  • 雑誌名: iScience 巻: 25 号: 12 ページ: 105501-105501
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.105501
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BHLHE41/DEC2 Expression Induces Autophagic Cell Death in Lung Cancer Cells and Is Associated with Favorable Prognosis for Patients with Lung Adenocarcinoma. (2021)
  • 著者名/発表者名: Toshiyuki Nagata, Kentaro Minami, Masatatsu Yamamoto, Tsubasa Hiraki, Masashi Idogawa, Katsumi Fujimoto, Shun Kageyama, Kazuhiro Tabata, Kohichi Kawahara, Kazuhiro Ueda, Ryuji Ikeda, Yukio Kato, Masaaki Komatsu, Akihide Tanimoto, Tatsuhiko Furukawa, Masami Sato
  • 雑誌名: International journal of molecular sciences 巻: 22 号: 21 ページ: 11509-11509
  • DOI: 10.3390/ijms222111509
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional Depletion of HSP72 by siRNA and Quercetin Enhances Vorinostat-Induced Apoptosis in an HSP72-Overexpressing Cutaneous T-Cell Lymphoma Cell Line, Hut78. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujii K, Idogawa M, Suzuki N, Iwatsuki K, Kanekura T.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 22 号: 20 ページ: 11258-11258
  • DOI: 10.3390/ijms222011258
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early dynamics of circulating tumor DNA predict chemotherapy responses for patients with esophageal cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Ryosuke Fujisawa , Takeshi Iwaya, Fumitaka Endo, Masashi Idogawa, Noriyuki Sasaki, Hayato Hiraki, Shoichiro Tange, Tomomi Hirano, Yuka Koizumi , Masakazu Abe, Tomoko Takahashi, Mizunori Yaegashi , Yuji Akiyama, Mari Masuda, Akira Sasaki, Fumiaki Takahashi, Yasushi Sasaki, Takashi Tokino, Satoshi S Nishizuka
  • 雑誌名: Carcinogenesis 巻: 42(10) 号: 10 ページ: 1239-1249
  • DOI: 10.1093/carcin/bgab088
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ALK-positive atypical Spitz tumour with conspicuous rosette-like structures (2021)
  • 著者名/発表者名: Minowa Tomoyuki、Hida Tokimasa、Horimoto Kohei、Kato Junji、Kamiya Takafumi、Sugita Shintaro、Idogawa Masashi、Saida Toshiaki、Hasegawa Tadashi、Tokino Takashi、Uhara Hisashi
  • 雑誌名: European Journal of Dermatology 巻: 31 号: 2 ページ: 256-258
  • DOI: 10.1684/ejd.2021.3997
  • 査読あり
• [雑誌論文] DLEU1 promotes oral squamous cell carcinoma progression by activating interferon-stimulated genes (2021)
  • 著者名/発表者名: Hatanaka Yui、Niinuma Takeshi、Kitajima Hiroshi、Nishiyama Koyo、Maruyama Reo、Ishiguro Kazuya、Toyota Mutsumi、Yamamoto Eiichiro、Kai Masahiro、Yorozu Akira、Sekiguchi Shohei、Ogi Kazuhiro、Dehari Hironari、Idogawa Masashi、Sasaki Yasushi、Tokino Takashi、Miyazaki Akihiro、Suzuki Hiromu
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 20438-20438
  • DOI: 10.1038/s41598-021-99736-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic analyses of a secondary poroma and trichoblastoma in a HRAS-mutated sebaceous nevus (2021)
  • 著者名/発表者名: Minowa, Tomoyuki ; Kamiya, Takafumi ; Hida, Tokimasa ; Okura, Masae ; Kato, Junji ; Idogawa, Masashi ; Tange, Shoichiro ; Hirano, Tomomi ; Tokino, Takashi ; Uhara, Hisashi,
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 48 号: 8 ページ: 1268-1272
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15919
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic analyses of mosaic neurofibromatosis type 1 with giant caf?‐au‐lait macule, plexiform neurofibroma and multiple melanocytic nevi (2020)
  • 著者名/発表者名: Hida Tokimasa、Idogawa Masashi、Okura Masae、Sugita Shintaro、Sugawara Taro、Sasaki Yasushi、Tokino Takashi、Yamashita Toshiharu、Uhara Hisashi
  • 雑誌名: The Journal of Dermatology 巻: 47 号: 6 ページ: 658-662
  • DOI: 10.1111/1346-8138.15327
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Renal angiomyolipoma (AML) harboring a missense mutation of TSC2 with copy-neutral loss of heterozygosity (CN-LOH) (2019)
  • 著者名/発表者名: Idogawa Masashi、Hida Tokimasa、Tanaka Toshiaki、Ohira Noriaki、Tange Shoichiro、Sasaki Yasushi、Uhara Hisashi、Masumori Naoya、Tokino Takashi、Natori Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Biology & Therapy 巻: 21 号: 4 ページ: 315-319
  • DOI: 10.1080/15384047.2019.1702406
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic Effect of Long Noncoding RNA NEAT1 Expression Depends on p53 Mutation Status in Cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Idogawa, M. Nakase, H. Sasaki, Y. Tokino, T.
  • 雑誌名: J Oncol 巻: 1 ページ: 4368068-4368068
  • DOI: 10.1155/2019/4368068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High filamin-C expression predicts enhanced invasiveness and poor outcome in glioblastoma multiforme (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamil M, Shinsato Y, Higa N, Hirano T, Idogawa M, Takajo T, Minami K, Shimokawa M, Yamamoto M, Kawahara K, Yonezawa H, Hirano H, Furukawa T, Yoshimoto K, Arita K.
  • 雑誌名: Br J Cancer 巻: 120 号: 8 ページ: 819-826
  • DOI: 10.1038/s41416-019-0413-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] p53標的遺伝子ARVCFはスプライシング変化によりp53の腫瘍抑制能を補助する (2020)
  • 著者名/発表者名: 井戸川 雅史
  • 学会等名: 第79回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新規p53標的遺伝子ARVCFはスプライシング変化を誘導し腫瘍抑制に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 井戸川 雅史
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新規p53標的遺伝子ARVCFはスプライシング変化を誘導し腫瘍抑制に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 井戸川 雅史
  • 学会等名: 第120回北海道癌談話会例会