各種治療後の肝細胞がん免疫微小環境の解析とiCI治療応用

• 研究課題/領域番号: 19K08374
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 熊本大学 (2020-2021); 名古屋市立大学 (2019)
• 研究代表者: 近藤 泰輝 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 客員准教授 (70455822)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: Tregs / PD-1 / iCIs / MDSCs / Granuloma / CD8 / irAE / PD-L1 / TKIs / HCC / iCI

研究開始時の研究の概要

肝細胞癌(HCC)の治療として、免疫チェックポイント阻害剤（iCI）と各種HCC治療併用による高い治療成績が報告された。この要因として、各種HCC治療により、がん免疫微小環境が、iCI治療に好ましい環境へ変化することが想定される。本研究では、背景肝疾患別に、各種HCC治療によるがん免疫微小環境の変化を詳細に検討し、TKI治療などが免疫細胞へ影響を及ぼすメカニズムを解明する。更に、適切にiCIとの併用治療を行う為の基礎となる研究を行い、今後の臨床応用へと発展させたい。

研究成果の概要

肝細胞癌に対するTKI治療の一つであるソラフェニブ治療前後において解析を行なった結果、免疫抑制系細胞の一つであるTregsのマスター遺伝子のFoxP3が、ソラフェニブ治療後に低下することを見出した。また、各種免疫細胞サブセットの解析も行い、治療によりTregsとMDSCsが有意に減少し、Th１細胞が有意に上昇することを見出した。また、PD-1抗体を使用した際、肝障害がみられた症例群において、肝障害がみられなかった症例群と比較して、血清中の抗核抗体の陽性率が高く、肝組織中にGranulomaが見られることが特徴的であるということを見出した。また、CD8陽性細胞頻度が高いことも発見した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肝細胞癌に対して代表的なTKIであるSorafenibを使用した際にiCIs治療の効果が増強しうる免疫環境に変化することがわかった。現在、様々なiCIs治療のコンビネーションやSequential治療が試みられているが、その際の治療判断の一助になると思われる。また、iCIs治療を行なった際の肝障害に特徴的な肝病理学的組織像も明らかとなったため、早期にステロイド投与の要否の判断が可能となり、より安全にiCIs治療が行えるようになると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of microRNA-96-5p as a postoperative, prognostic microRNA predictor in non-viral hepatocellular carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsui T, Hamada TS, Naito Y, Nojima M, Iio E, Tamori A, Kubo S, Ide T, Kondo Y, Eguchi Y, Komori A, Morine Y, Shimada M, Utsunomiya T, Kimura K, Hiasa Y, Ochiya T, Naiki A, Takahashi S, Tanaka Y
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 52(1) 号: 1 ページ: 93-104
  • DOI: 10.1111/hepr.13674
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-nuclear antibody and a granuloma could be biomarkers for iCIs-related hepatitis by anti- PD-1 treatment (2022)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Akahira J, Morosawa T, Toi Y, Endo A, Satio H, Endo M, Sugawara S, Tanaka Y
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12(1) 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-022-07770-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-term efficacy and safety of rifaximin in Japanese patients with hepatic encephalopathy: A multicenter retrospective study (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawaratani H, Kondo Y, Tatsumi R, Kawabe N, Tanabe N, Sakamaki A, Okumoto K, Uchida Y, Endo K, Kawaguchi T, Oikawa T, Ishizu Y, Hige S, Takami T, Terai S, Ueno Y, Mochida S, Takikawa Y, Torimura T, Matsuura T, Ishigami M, Koike K, Yoshiji H
  • 雑誌名: J Clin Med. 巻: 11(6) 号: 6 ページ: 1571-1571
  • DOI: 10.3390/jcm11061571
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishing Efficient Systems through Electronic Medical Records to Promote Intra-hospital Referrals of Hepatitis Virus Carriers to Hepatology Specialists: A Multicenter Questionnaire-based Survey of 1,281 Healthcare Professionals (2021)
  • 著者名/発表者名: Hidaka I, Enomoto M, Sato S, Suetsugu A, Matono T, Ito K, Ogawa K, Inoue J, Horino M, Kondo Y, Sakaida I, Korenaga M.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 3 ページ: 337-343
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.4748-20
  • NAID: 130007979716
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-02-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcriptomics Identify Thrombospondin-2 as a Biomarker for Nonalcoholic Steatohepatitis and Advanced Liver Fibrosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Kozumi K, Kodama T, Murai H, Sakane S, Govaere O, Cockell S, Motooka D, Kakita N, Yamada Y, Kondo Y, Tahata Y, Yamada R, Hikita H, Sakamori R, Kamada Y, Daly KA, Anstee MQ, Tatsumi T, Morii E, Takehara T
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 74(5) 号: 5 ページ: 2452-2466
  • DOI: 10.1002/hep.31995
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Proposal of Stroop test cut-off values as screening for neuropsychological impairments in cirrhosis: A Japanese multicenter study (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Iwasa M, Kawaratani H, Miyaaki H, Hanai T, Kon K, Hirano H, Shimizu M, Yoshiji H, Okita K, Koike K.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: - 号: 6 ページ: 674-681
  • DOI: 10.1111/hepr.13629
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immune Checkpoint Inhibitor Can Reduce HCV-RNA without Liver Damage (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukuda R, Sugawara S, Kondo Y.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 59(18) 号: 18 ページ: 2245-2248
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.3726-19
  • NAID: 130007904749
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pilot study of tenofovir disoproxil fumarate and pegylated interferon-alpha 2a add-on therapy in Japanese patients with chronic hepatitis B (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto A, Nishiguchi S, Enomoto H, Tanaka Y, Shinkai N, Okuse C, Kang JH, Matsui T, Miyase S, Yatsuhashi H, Nagaoka S, Kanda T, Enomoto M, Yamada R, Hiramatsu N, Saito S, Takaguchi K, Ito K, Masaki T, Morihara D, Tsuge M, Chayama K, Ikeda F, Kagawa T, Kondo Y, Murata K, Tanaka E.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 55(10) 号: 10 ページ: 977-989
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01707-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] 免疫チェックポイント阻害剤を使用した際の肝機能障害の特徴 (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、福田遼
  • 雑誌名: 肝臓 巻: 61(3) ページ: 97-98
  • NAID: 130007806187
  • 査読あり
• [雑誌論文] 肝細胞癌（HCC）腫瘍マーカー (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝 福田遼
  • 雑誌名: 臨床消化器内科 巻: 35(3) ページ: 329-332
• [雑誌論文] 肝硬変合併症の診断と治療 （１）肝硬変の腹水治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝 諸沢樹
  • 雑誌名: 臨床消化器内科 巻: 35(13) ページ: 1543-1548
• [雑誌論文] Hepatitis C virus infection suppresses hepatitis B virus replication via the RIG-I-like helicase pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Murai Kazuhiro、Hikita Hayato、Kai Yugo、Kondo Yasuteru、Fukuoka Makoto、Fukutomi Keisuke、Doi Akira、Yamai Takuo、Nakabori Tasuku、Fukuda Ryo、Takahashi Takeshi、Miyakawa Kei、Suemizu Hiroshi、Ryo Akihide、Yamada Ryoko、Kodama Takahiro、Sakamori Ryotaro、Tatsumi Tomohide、Takehara Tetsuo
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 941-941
  • DOI: 10.1038/s41598-020-57603-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肝細胞癌治療における肝動注療法の最先端 Cutting edge of hepatic artery infusion chemotherapy for hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、福田遼
  • 雑誌名: 癌と化学療法 巻: 47 ページ: 1-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] The reduction of miR146b-5p in monocytes and T cells could contribute to the immunopathogenesis of hepatitis C virus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Kondo Yasuteru、Kogure Takayuki、Ninomiya Masashi、Fukuda Ryo、Monma Norikazu、Ikeo Kazuho、Tanaka Yasuhito
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 13393-13393
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49706-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 非代償性肝硬変マネージメントのコツ(IVR治療を含めた集学的治療） (2021)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: 第107回 日本消化器病学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] ルストロンボパグとPSE治療の効果と肝癌集学的治療における適切な使用法の解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、諸沢樹、田中靖人
  • 学会等名: 第57回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] 当院における部分的脾動脈塞栓術の安全性と総リンパ球数を含む血球系へ与える効果の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 諸沢樹、近藤泰輝、田中靖人
  • 学会等名: 第57回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] A multicenter observational study of lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Izumi N, Kudo M, Motomura K, Inaba Y, Katamura Y, Kondo Y, Yabushita K, Motoyoshi K, Furuse J
  • 学会等名: ASCO Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The role of Ablative treatment following TACE/HAIC treatment in the era of MTA and iCIs (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y
  • 学会等名: ACTA 2021
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Ablation therapy could be selected after multidisciplinary treatment including Ultra-FP or DEB-TACE+B-TACE among the BCLC B-D HCC patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y
  • 学会等名: ACTA 2021
  • 国際学会
• [学会発表] デバイスとテクニックで広がるRFAの可能性-集学的治療後のアブレーション治療- (2021)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: JDDW 2021
  • 招待講演
• [学会発表] Anti-nuclear antibody and a granuloma in the liver could be biomarkers for iCIs-related hepatitis by anti-PD-1 treatment (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Morosawa T, Tanaka Y
  • 学会等名: AASLD annual meeting 2021
  • 国際学会
• [学会発表] Ultra-FP treatment could be affordable treatment option for advanced stage of HCC (2021)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y
  • 学会等名: APASL oncology 2021
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫チェックポイント阻害剤による肝障害の病理学的特徴 (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、福田遼、田中靖人
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会2020
• [学会発表] 肝癌の局所治療とその戦略-総括- (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会2020
  • 招待講演
• [学会発表] DAA治療前後の経時的肝生検による線維化改善に関わるマーカーの探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、福田遼、田中靖人
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会2020
• [学会発表] 肝癌治療の選択肢を広げるための方策-血小板数に着目して- (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: JDDW2020
  • 招待講演
• [学会発表] Drug-Eluting-Beads-HAIC療法とアブレーション治療を主力とした進行肝癌の局所治療の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、福田遼、田中靖人
  • 学会等名: 第43回 日本肝臓学会東部会2020
• [学会発表] 分子標的薬と免疫チェックポイント阻害薬による肝障害：ワークショップ4 (2019)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、福田遼
  • 学会等名: 第55回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] 進行肝細胞癌におけるレンバチニブ治療の 位置づけと投与法の工夫 (2019)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、福田遼
  • 学会等名: 第55回 日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝生検組織を用いたDAA治療前後での肝線維化の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、福田遼、坂元亨宇
  • 学会等名: JDDW 2019
• [学会発表] Anti-nuclear antibody and the CD8/CD4 ratio in the liver could be biomarkers for liver damage induced by anti-PD-1 treatment (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuteru Kondo, Ryo Fukuda, Junichi Akahira, Mareyuki Endoh, Shunichi Sugawara, Yasuhito Tanaka4
  • 学会等名: AASLD Annual meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 肝細胞癌の集学的治療における癌局所療法の役割と今後の展望 (2019)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝
  • 学会等名: 第41回日本癌局所療法研究会
  • 招待講演
• [図書] レンバチニブによる肝細胞癌治療: 実臨床におけるレンバチニブ治療の効果と副作用の検討 -免疫学的効果より安全な使用法を模索する- (2019)
  • 著者名/発表者名: 近藤泰輝、福田遼
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: アークメディア
• [図書] 臨床消化器内科:免疫チェックポイント阻害薬を使用している患者の肝障害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 近藤 泰輝, 福田 遼 , 永江 真也 , 遠藤 希之, 赤平 純一
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 日本メディカルセンター