間葉系幹細胞およびコラゲナーゼを用いた難治性食道狭窄に対する治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 19K08390
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 橋本 哲 新潟大学, 医歯学総合研究科, 客員研究員 (10768667)
• 研究分担者: 寺井 崇二 新潟大学, 医歯学系, 教授 (00332809) ; 上村 顕也 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (00579146) ; 佐藤 裕樹 新潟大学, 医歯学系, 助教 (50644556) ; 土屋 淳紀 新潟大学, 医歯学総合病院, 講師 (70464005) ; 横尾 健 新潟大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (80750629)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 食道狭窄 / 間葉系幹細胞 / 皮膚瘻孔モデル / 線維化 / 内視鏡的粘膜下層剥離術 / ESD / エクソソーム / トリアムシノロン / 瘻孔モデル / 痔瘻モデル / 瘢痕狭窄 / コラゲナーゼ / 内視鏡的粘膜切除

研究開始時の研究の概要

早期食道癌に対するESD後瘢痕狭窄の予防に対し、申請者らはトリアムシノロンを用いた内視鏡的食道壁内注入法を開発し、さらなる治療法の開発を進めてきた。本研究の目的は、ラットでの皮膚欠損モデルにおいて①MSC、②MSC由来のエクソソーム、③希釈CNにて効果や適正量を検証した後に、ESDを施行したイヌ食道モデルを作製し、皮膚モデル実験のデータを基に効果の得られたものを、食道壁内に局所注入し、線維化予防効果について検討することである。本研究の成果は、ヒトへの臨床試験への基盤となり、将来的にはCrohn病などで生じる難治性消化管狭窄に対する抗線維化治療の開発につながる可能性がある。

研究成果の概要

食道癌内視鏡治療後の食道狭窄は、粘膜治癒過程における粘膜下層の線維化が原因である。今回、我々はラット皮膚瘻孔モデルを作製し、抗炎症および抗線維化などの効果を持つとされる間葉系幹細胞(MSC)を注入する研究を行った。MSC局注群では、投与部と一致してマクロファージの集積を認め、その近傍に血管新生を示唆するCD31陽性細胞が多く見られた。一方、MSC非局注群では、これらの反応が見られず、MSCを局注する事により、組織の治癒起点を誘導しているのではないかと推察した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

MSCの局注および現在行っているMSC徐放化シートの効果が明らかになれば、イヌ食道粘膜欠損モデルにて検証を行う。イヌ食道粘膜欠損モデルは当科で作成可能であり、MSCの効果が確認できれば、内視鏡切除後の食道狭窄予防における臨床応用の段階となる。

研究成果

• [雑誌論文] Curative management after endoscopic resection for esophageal squamous cell carcinoma invading muscularis mucosa or shallow submucosal layer - multicenter real-world survey in Japan (2022)
  • 著者名/発表者名: Katada C, Yokoyama T, Hirasawa D, Iizuka T, Kikuchi D, Yano T, Honbu T, Yoshio T, Yoshimizu S, Ono H, Yabuuchi Y, Terai S, Hashimoto S, Takahashi K, Tanaka S, Urabe Y, Arima M, Tanabe S, Wada T, Furue Y, Oyama T, Takahashi A, Sakamoto Y, Muto M
  • 雑誌名: American Journal of Gastroenterology 巻: - 号: 7 ページ: 1175-1183
  • DOI: 10.14309/ajg.0000000000002106
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic Findings and Treatment of Gastric Neoplasms in Familial Adenomatous Polyposis (2022)
  • 著者名/発表者名: Sato C, Takahashi K, Sato H, Naruse T, Nakajima N, Takatsuna M, Mizuno K, Hashimoto S, Takeuchi M, Yokoyama J, Kobayashi M, Terai S
  • 雑誌名: Journal of Gastric Cancer 巻: - 号: 4 ページ: 381-394
  • DOI: 10.5230/jgc.2022.22.e30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoscopic Submucosal Dissection for Gastric Tube Carcinoma after Esophagectomy Contributes to Long-Term Outcomes (2022)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S, Sato H, Mizuno Ken-ichi, Takahashi K, Takatsuna M, Yokoyama J, Ichikawa H, Takeuchi M, Kobayashi M, Terai S
  • 雑誌名: Canadian Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: - ページ: 1-7
  • DOI: 10.1155/2022/1631415
  • 査読あり / オープンアクセス