DNAミスマッチ修復正常型高頻度変異大腸がんのDNAポリメラーゼ校正機能解析

• 研究課題/領域番号: 19K08392
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 岩泉 守哉 浜松医科大学, 医学部, 助教 (60444361)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 大腸がん / DNAミスマッチ修復 / 大腸癌 / 高頻度変異 / DNAポリメラーゼ / 高頻度変異大腸がん / DNAミスマッチ修復機構 / 校正機能評価 / マイクロサテライト不安定性 / 遺伝子診療

研究開始時の研究の概要

本研究は、DNAミスマッチ修復機構（MMR）が正常（proficient-MMR: pMMR）でありながら高頻度の変異を呈する大腸がんの臨床・分子遺伝学的特徴を把握し、DNAポリメラーゼ校正機能異常がどのように高頻度の変異を誘導し、大腸がんの発育進展に関与するかを解明することを目的としている。また、DNAポリメラーゼ校正機能異常を呈するpMMR大腸がんの薬物療法感受性変化を検討することにより、今後のさらなる個別化を考えた有効で安全な大腸がん薬物療法や患者・家族ケアの推進に貢献することも目的とする。

研究成果の概要

Stage 0大腸癌41例では全例proficient MMRであった。また、SGO1遺伝子のコード領域内に存在するマイクロサテライト領域のフレームシフト変異が認められた胃癌大腸癌において、必ずしもdeficient MMRの性格をもつものではなかった。さらに、大腸多発ポリープ（10病変以上の大腸腺腫）を有する患者21例のうち、DNAポリメラーゼPOLD1にバリアントが1例において認められたが、データベース上では病的意義不明なバリアントであった。このバリアント発現細胞株を樹立し、細胞増殖やゲノムバリアント数の変化を確認したが、特に変化は認められなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

研究期間内に、DNAミスマッチ修復機構に異常のない大腸癌の臨床病理学的な特徴が判明した。また、DNAミスマッチ修復機構に異常は認められないが、腫瘍で体細胞変異がおこりやすいがんの頻度や特徴を探ることが可能であった。

研究成果

• [雑誌論文] DNA mismatch repair is not disrupted in stage 0 colorectal cancer resected using endoscopic submucosal dissection. (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomohiro Sugiyama, Moriya Iwaizumi, Masanao Kaneko, Shinya Tani, Mihoko Yamade, Yasushi Hamaya, Takahisa Furuta, Hiroaki Miyajima, Satoshi Osawa, Satoshi Baba, Masato Maekawa, Ken Sugimoto
  • 雑誌名: Oncology letters 巻: 20(3) ページ: 2435-2441
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Microsatellite frameshift variants in SGO1 of gastric cancer are not always associated with MSI status (2020)
  • 著者名/発表者名: http://orcid.org/0000-0001-5601-4741Tomohiro Sugiyama, Moriya Iwaizumi, Terumi Taniguchi, Satoshi Suzuki, Shinya Tani, Mihoko Yamade, Yasushi Hamaya, Satoshi Osawa, Takahisa Furuta, Hiroaki Miyajima, Tsutomu Ohta, Satoshi Baba, Haruhiko Sugimura, Masato Maekawa, Ken Sugimoto
  • 雑誌名: Journal of clinical pathology 巻: 73 号: 6 ページ: 206934-206934
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2020-206934
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 内視鏡所見により疑われ診断に至った遺伝性びまん性胃がん家系への遠隔医療と対面医療の比較 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩泉守哉、小島梨沙、山田英孝、椙村春彦
  • 学会等名: 第27回日本遺伝性腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 遺伝医療から遺伝学的解析に至った遺伝性びまん性胃癌診療の経験 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩泉守哉、前川真人
  • 学会等名: 第68回日本臨床検査医学会学術集会
• [図書] 消化器内視鏡 (2021)
  • 著者名/発表者名: 岩泉守哉、椙村春彦
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 東京医学社