糖鎖免疫に基づくエクスポソームを介した難治性腸管炎症発症制御の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08394
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 新崎 信一郎 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (60546860)
• 研究分担者: 井上 隆弘 大阪大学, 医学部附属病院, 准教授 (30648184) ; 林 義人 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (80647123) ; 飯島 英樹 大阪大学, 医学系研究科, 特任准教授 (90444520)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / エクスポソーム / ストレス / 糖鎖免疫 / 季節 / 腸内細菌

研究開始時の研究の概要

原因不明の難治性疾患である炎症性腸疾患に環境因子（エクスポソーム）が関わる可能性に着目し、エクスポソームによる糖鎖免疫を介した腸炎発症や制御機構の解明を目指す。基礎的検討において、エクスポソームの変化が腸管由来の糖鎖を介した腸内環境や腸管上皮・免疫細胞に及ぼす影響につき、マウス腸炎モデルやストレスモデル等を用いた解析を行う。また、エクスポソームの変化が炎症性腸疾患患者の病態に及ぼす影響を、生検組織や便検体等の臨床検体を用いて、その臨床経過と比較検討する。

研究成果の概要

原因不明の難治性疾患である炎症性腸疾患の発症や増悪に精神的ストレスや季節などの環境因子（エクスポソーム）が関わると報告されているが、その詳細はいまだ不明である。今回、エクスポソームが糖鎖免疫を介して腸炎発症や増悪に関わる機序および制御機構の解明を目指して本研究を行った。
ストレス負荷下や抑うつモデルマウスに実験腸炎を作成のうえ、腸炎増悪に精神的ストレスが関わる機序について基礎的な検討を行うとともに、腸炎増悪に関わる経路の検討につき検討を行った。また、炎症性腸疾患患者における疾患増悪の季節性に着目したところ、季節性増悪の改善に関わる腸内細菌が同定された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

原因不明の難治性疾患である炎症性腸疾患において、その発症や増悪に環境因子（エクスポソーム）が関わるとされている。今回の検討において、腸炎の増悪に関わるエクスポソームとして精神的ストレスおよび季節による腸内細菌変化が同定された。これらの成果により、エクスポソームを自己調節することで疾患の増悪を制御できることを示唆するとともに、エクスポソームに着目した薬剤等による疾患コントロールが可能となることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Elderly onset age is associated with low efficacy of first anti-tumor necrosis factor treatment in patients with inflammatory bowel disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Amano T, Shinzaki S, Asakura A, Tashiro T, Tani M, Otake Y, Yoshihara T, Yoshii S, Tsujii Y, Hayashi Y, Inoue T, Iijima H, Takehara T, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 5324-5324
  • DOI: 10.1038/s41598-022-09455-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exacerbation of non‐steroidal anti‐inflammatory drug‐induced enteropathy in C‐C chemokine receptor type 7‐deficient mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Toshio、Iijima Hideki、Yoshihara Takeo、Tani Mizuki、Otake Yuriko、Iwatani Shuko、Amano Takahiro、Tashiro Taku、Kurahashi Tomohide、Inoue Takanori、Tsujii Yoshiki、Hayashi Yoshito、Inoue Takahiro、Motooka Daisuke、Nakamura Shota、Shinzaki Shinichiro、Takehara Tetsuo
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: - 号: 8 ページ: 1561-1570
  • DOI: 10.1111/jgh.15868
  • 査読あり
• [雑誌論文] Concomitant use of an immunomodulator with ustekinumab as an induction therapy for Crohn's disease: A systematic review and meta-analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Takeo Yoshihara, Shinichiro Shinzaki, Takahiro Amano, Hideki Iijima, Tetsuo Takehara, Nagamu Inoue, Motoi Uchino, Motohiro Esaki, Taku Kobayashi, Masayuki Saruta, Ken Sugimoto, Shiro Nakamura, Keisuke Hata, Fumihito Hirai, Sakiko Hiraoka, Toshimitsu Fujii, Minoru Matsuura, Katsuyoshi Matsuoka, Kenji Watanabe, et al
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 15 号: 7 ページ: 1744-1753
  • DOI: 10.1111/jgh.15401
  • 査読あり
• [雑誌論文] Leucine-rich alpha-2 glycoprotein is a potential biomarker to monitor disease activity in inflammatory bowel disease receiving adalimumab: PLANET study (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinzaki S, Matsuoka K, Tanaka H, Takeshima F, Kato S, Torisu T, Ohta Y, Watanabe K, Nakamura S, Yoshimura N, Kobayashi T, Shiotani A, Hirai F, Hiraoka S, Watanabe M, Matsuura M, Nishimoto S, Mizuno S, Iijima H, Takehara T, Naka T, Kanai T, Matsumoto T.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 56 号: 6 ページ: 560-569
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01793-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Leucine-Rich Alpha-2 Glycoprotein May Be Predictive of the Adalimumab Trough Level and Antidrug Antibody Development for Patients with Inflammatory Bowel Disease: A Sub-Analysis of the PLANET Study (2021)
  • 著者名/発表者名: Yanai Shunichi、Shinzaki Shinichiro、Matsuoka Katsuyoshi、Mizuno Shinta、Iijima Hideki、Naka Tetsuji、Kanai Takanori、Matsumoto Takayuki
  • 雑誌名: Digestion 巻: 102 号: 6 ページ: 929-937
  • DOI: 10.1159/000517339
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of fucosylated haptoglobin using the 10-7G antibody as a biomarker for evaluating endoscopic remission in ulcerative colitis (2021)
  • 著者名/発表者名: Motooka Kei、Morishita Koichi、Ito Nami、Shinzaki Shinichiro、Tashiro Taku、Nojima Satoshi、Shimizu Kayoko、Date Mutsuhiro、Sakata Natsumi、Yamada Momoko、Takamatsu Shinji、Kamada Yoshihiro、Iijima Hideki、Mizushima Tsunekazu、Morii Eiichi、Takehara Tetsuo、Miyoshi Eiji
  • 雑誌名: World Journal of Gastroenterology 巻: 27 号: 2 ページ: 162-175
  • DOI: 10.3748/wjg.v27.i2.162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oligosaccharide‐dependent anti‐inflammatory role of galectin‐1 for macrophages in ulcerative colitis (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwatani Shuko、Shinzaki Shinichiro、Amano Takahiro、Otake Yuriko、Tani Mizuki、Yoshihara Takeo、Tsujii Yoshiki、Hayashi Yoshito、Inoue Takahiro、Okuzaki Daisuke、Mizushima Tsunekazu、Miyoshi Eiji、Iijima Hideki、Takehara Tetsuo
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 35 号: 12 ページ: 2158-2169
  • DOI: 10.1111/jgh.15097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Psychologic stress and disease activity in patients with inflammatory bowel disease: A multicenter cross-sectional study (2020)
  • 著者名/発表者名: Araki M, Shinzaki S, Yamada T, Arimitsu S, Komori M, Shibukawa N, Mukai A, Nakajima S, Kinoshita K, Kitamura S, Murayama Y, Ogawa H, Yasunaga Y, Oshita M, Fukui H, Masuda E, Tsujii M, Kawai S, Hiyama S, Inoue T, Tanimukai H, Iijima H, Takehara T.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 5 ページ: e0233365-e0233365
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0233365
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endoscopic Alterations in Peyer's Patches in Patients With Ulcerative Colitis: A Prospective, Multicenter Study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiyama S, Iijima H, Sakakibara Y, Yamada T, Mukai A, Otake Y, Yamaguchi T, Araki M, Kawai S, Tsujii Y, Inoue T, Hayashi Y, Shinzaki S, Takehara T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: - 号: 7 ページ: 1143-1149
  • DOI: 10.1111/jgh.14933
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel mass spectrometry-based comprehensive lipidomic analysis of plasma from patients with inflammatory bowel disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: Iwatani S, Iijima H, Otake Y, Amano T, Tani M, Yoshihara T, Tashiro T, Tsujii Y, Inoue T, Hayashi Y, Takeda K, Hayashi A, Fujita S, Shinzaki S, Takehara T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: - 号: 8 ページ: 1355-1364
  • DOI: 10.1111/jgh.15067
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of intestinal real-time virtual sonography in patients with inflammatory bowel disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawai S, Iijima H, Shinzaki S, Hiyama S, Yamaguchi T, Araki M, Iwatani S, Shiraishi E, Mukai A, Inoue T, Tsujii Y, Hayashi Y, Tsujii M, Takehara T.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: 34(10) 号: 10 ページ: 1743-1743
  • DOI: 10.1111/jgh.14670
  • 査読あり
• [学会発表] Importance of MDT activities in the Care of Patients with Inflammatory Bowel Disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Shinzaki S.
  • 学会等名: 9th annual meeting of Asian Organization for Crohn’s and Colitis
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 高齢潰瘍性大腸炎患者に対する抗TNF製剤初回投与の安全性と有効性：多施設共同後ろ向き観察研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 天野孝広、新崎信一郎、朝倉亜希子、田代拓、大竹由利子、谷瑞季、良原丈夫、井上隆弘、中原征則、飯島英樹、竹原徹郎
  • 学会等名: 第17回日本消化管学会総会学術集会
• [学会発表] Usefulness of serum LRG as a biomarker for evaluating endoscopic activity of ileal Crohn’s disease in clinical remission. (2021)
  • 著者名/発表者名: Taku Tashiro, Shinichiro Shinzaki, Akiko Asakura, Takahiro Amano, Mizuki Tani, Yuriko Otake, Takeo Yoshihara, Shunsuke Yoshii, Yoshiki Tsujii, Takahiro Inoue, Yoshito Hayashi, Hideki Iijima and Tetsuo Takehara.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2021
  • 国際学会
• [学会発表] クローン病の内視鏡的重症度評価における血清LRGの有用性 (2021)
  • 著者名/発表者名: 田代拓、新崎信一郎、竹原徹郎
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
• [学会発表] 抑うつモデルマウスを用いた脳腸相関を介する腸管炎症増悪機構の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 良原 丈夫、新崎 信一郎、田代 拓、天野 孝広、谷 瑞季、大竹 由利子、岩谷 修子、辻井 芳樹、井上 隆弘、林 義人、渡部 健二、飯島 英樹、竹原 徹郎
  • 学会等名: 第57回日本消化器免疫学会総会
• [学会発表] 新型コロナウイルスPandemicが炎症性腸疾患患者に及ぼす精神的影響と臨床症状との関連についての検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 谷 瑞季、新崎信一郎、朝倉亜希子、田代 拓、天野孝広、大竹由利子、良原丈夫、吉井俊輔、辻井芳樹、林 義人、井上隆弘、飯島英樹、竹原徹郎
  • 学会等名: 第11回日本炎症性腸疾患学会学術集会
• [学会発表] FECAL MICROBIOTA RELATED TO THE SEASONAL AGGRAVATION OF IBD (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Tani, Shinichiro Shinzaki, Taku Tashiro, Takahiro Amano, Yuriko Otake, Takeo Yoshihara, Shuko Iwatani, Hideki Iijima and Tetsuo Takehara
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2020
  • 国際学会
• [学会発表] IBD 患者の便検体における季節性変化と増悪との関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷 瑞季、新崎 信一郎、天野 孝広、大竹 由利子、良原 丈夫、岩谷 修子、荒木 学、辻井 芳樹、林 義人、井上 隆弘、飯島 英樹、竹原 徹郎
  • 学会等名: 第56回日本消化器免疫学会総会
• [学会発表] 炎症性腸疾患患者の腸内細菌叢で見られる季節性変化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 谷 瑞季、新崎 信一郎、田代 拓、天野 孝広、大竹 由利子、良原 丈夫、岩谷 修子、荒木 学、辻井 芳樹、林 義人、 井上 隆弘、飯島 英樹、竹原 徹郎
  • 学会等名: 第10回日本炎症性腸疾患学会学術集会