| 研究課題/領域番号 |
19K08399
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
谷田 諭史 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 教授 (30528782)
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| 研究分担者 |
前川 大志 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 講師 (10771917)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2023-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
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| キーワード | PD-L1 / Cullin3 E3ユビキチンリガーゼ / 細胞内輸送メカニズム / 胞内輸送メカニズム / PD-L1細胞内移行システム / Cullin3 / ANKFY1 / Rab5 / 免疫療法 / 免疫チェックポイント |
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| 研究開始時の研究の概要 |
①CUL3-ANKFY1 E3ユビキチンリガーゼの基質の探索、②ANKFY1-基質結合阻害薬の探索、③この阻害薬を使ってPD-L1発現機序の解明PD-L1の発現に関与するCUL3-ANKFY1 E3ユビキチンリガーゼの基質を同定し、CUL3-ANKFY1複合体が関与する生体機能を解析することで、ヒト消化器がん細胞ではこれまで全く明らかにされていないCUL3依存的ながん免疫制御機構が分子レベルで解明されることが可能となる。
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| 研究成果の概要 |
programmed death-ligand(PD-L)1は、がん細胞膜蛋白であり、この分子の細胞外ドメインを標的とした抗体療法が固形がんに臨床応用されて始めている。しかし、PD-L1の細胞膜への発現を抑制する化合物は、未だなく、PD-L1の細胞膜発現機序の探索は、がん治療戦略を考えるうえで極めて重要である。最近我々は、Cullin3(CUL3) E3ユビキチンリガーゼ複合体に結合するBTB結合蛋白(BTBP)が ANKFY1であることを発見し、CUL3-ANKFY1 E3ユビキチンリガーゼ複合体が結合する基質Rab5をユビキチン化することで、PD-L1の発現を制御している事を見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
CUL3-ANKFY1 E3ユビキチンリガーゼ複合体の基質の探索研究やAlphascreen systemを用いた ANKFY1-基質結合阻害薬の探索スクリーニングは、これまでにない全く新しい取り組みであり、国内外での報告はない。また、得られた阻害薬によりPD-L1細胞膜輸送を抑制し細胞膜上の発現を減らすことができれば、自己免疫疾患の治療薬につながる可能性もある。本研究で得られた成果は世界をリードするものであり、今後さらなる展開が期待される分野である。
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