| 研究課題/領域番号 |
19K08412
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 千葉県立保健医療大学 (2021-2023)
千葉大学 (2019-2020) |
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研究代表者 |
太和田 暁之 千葉県立保健医療大学, 健康科学部, 教授 (10596159)
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| 研究分担者 |
荒井 潤 昭和大学, 医学部, 講師 (30766176)
室山 良介 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (50549459)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
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| キーワード | 肝細胞癌 / 新規薬剤開発 / がん薬物療法 / MICA / シェダーゼ阻害 / 大規模化合物ライブラリ / シェダーゼ阻害薬 / シェダ－ぜ阻害薬 / 肝癌 / 自然免疫 / 腫瘍 / NK細胞 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
肝細胞癌(肝癌)は最も予後不良な癌のひとつである. 応募者らは自然免疫関連分子MICAと肝発癌との関連を同定し、大規模化合物ライブラリのスクリーニングにより複数のMICA発現増強薬およびMICAを失活させるシェダーゼ阻害薬を同定してきた. 今回は対象をMICAシェダーゼに絞り, 公開データベースをもとに肝癌関連MICAシェダーゼの大規模かつ網羅的な探索から開始し, 同定されたシェダーゼにさらに規模の拡大した化合物ライブラリを用いて阻害薬のスクリーニングを行う. ヒットした化合物の抗腫瘍効果を肝癌のin vitroおよびin vivoの系を用いて評価する.
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| 研究成果の概要 |
肝細胞癌(肝癌)は最も予後不良のがんのひとつである. 肝癌細胞は細胞表面に自然免疫関連分子MICAを発現し, NK細胞にNKG2D受容体を介して認識されることで排除される. 肝癌細胞は生存のためにADAM9やADAM10のようなシェダーゼを発現し細胞表面のMICAを切断・失活させる. 我々は大規模化合物ライブラリを用いた肝癌関連MICAシェダーゼ阻害薬の候補化合物探索を計画した. 研究分担者の荒井らのグループにより複数のレチノイドが選択的にADAM9およびADAM10のシェダーゼ活性を抑えることが示された. 今後, 新規肝癌治療薬候補となりうるこれらのレチノイドの検討を進める予定である.
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
肝細胞癌(肝癌)は最も予後不良のがんのひとつである. 最も代表的な肝癌の治療法は外科的切除であるが肝癌の多くは慢性肝炎・肝硬変を背景に発生するため, 切除後の肝臓が充分な機能を保てない場合は外科的切除の適応外となる.そのため外科的切除以外の治療法開発が強く望まれている. 研究分担者の荒井らのグループにより肝癌細胞に対して有効性を有する可能性のある化合物が示された. 学術的貢献として肝癌治療薬の創薬分野に対して候補化合物を提供したことが挙げられる. 今後, 本化合物が前臨床試験, 臨床試験(治験)を経て臨床実用することができれば肝癌患者へ新規治療法の提示となり社会貢献となりうる.
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