胆管周囲付属腺に着目した胆管再生および胆管癌発生機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08414
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 中込 良 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (20778039)
• 研究分担者: 中川 勇人 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (00555609)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 胆管周囲付属腺 / 十二指腸乳頭部癌 / Axin2 / Rspo3 / 胆管癌 / 胆管再生

研究開始時の研究の概要

申請者らが樹立した3種類の肝外胆管癌マウスモデルを用いて、特に最近胆管幹細胞ニッチとして注目されている胆管周囲付属腺に着目し、その発癌機序と起源細胞の解明を試みる。さらに胆管周囲付属腺特異的に発現しているマーカーを探索し、胆管周囲付属腺細胞特異的に遺伝子改変を誘導できるマウスモデルの樹立を目指す。またこれらマウスモデルや胆管オルガノイドを用いたtranscriptome解析を基盤として、新たな治療標的を探索する。

研究成果の概要

これまで十二指腸乳頭部癌のマウスモデルは存在せず、その発癌機序は不明な点が多かった。今回我々は胆管周囲付属腺の働きに着目した研究の過程で、乳頭部に存在する胆管付属腺において特異的なWnt活性化ニッチが存在し、同細胞集団が胆管上皮幹細胞として機能すると同時に、乳頭部癌起源細胞ともなりうることを実験的に証明した。さらにWnt阻害剤によってマウスにおける乳頭部癌の発症を著明に抑制できることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在のところ、進行した十二指腸乳頭部癌に対する薬物療法は確立されていない。その理由の一つとして、十二指腸乳頭部癌は胆管・膵管・十二指腸が合流する複雑な部位に発生するため、胆管癌・膵癌・十二指腸癌のどれに準じた薬物療法を行うのがよいか分からないことが挙げられる。今回我々は新規の十二指腸乳頭部癌マウスモデルを樹立し、乳頭部の胆管周囲付属腺が癌起源細胞となり得ること、さらにWnt阻害剤によって発癌を抑制できることを見出した。さらに同細胞集団は胆管上皮幹細胞としても機能していることを明らかにした。これらの結果は、胆管再生療法および十二指腸乳頭部癌の治療法開発に重要な示唆を与える。