ヒトiPS細胞由来肝星細胞を用いた肝線維化・発癌機序の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08415
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 中川 美奈 東京医科歯科大学, 統合教育機構, 准教授 (30401342)
• 研究分担者: 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30372444) ; 朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ヒトiPS細胞 / 肝星細胞 / M2BPGi / 肝細胞癌 / SVR / WFA-positive M2BP / iPS細胞 / 肝線維化 / 肝発癌機構

研究開始時の研究の概要

研究グループのこれまでの解析によって、実際の臨床データから抽出された因子に関して検討を行うため、我々が独自に樹立したiPS細胞分化誘導法の学術・技術基盤をもとに、肝線維化、肝発癌機構の解明を目指して、以下の3つのテーマで基礎・臨床融合研究を行う。
1)iPS細胞培養系を用いた肝疾患病態モデルを用いた肝星細胞の分化誘導法の確立と誘導効率化の検討　2)iPS由来間葉系細胞を用いたin vitro解析による線維化関連因子の分子生物学的意義の検討　3) M2BPGiの動態と臨床的意義の解析
本研究では基礎と臨床の両面からアプローチすることでウイルス制御下での肝線維化、発癌機構の解明を目指す。

研究成果の概要

本研究では独自に開発したヒトiPS細胞由来星細胞とヒト肝細胞オルガノイドとの共培養系の確立を進め、共培養することで培養上清中のM2BPGiの濃度が上昇することが示された。SVR後の生命予後解析では、肝がん既往のない患者ではSVR達成時のM2BPGi(WFA-positive M2BP)値は生存と有意相関しており、肝発癌リスクの高くない患者群において生命予後に関係するリスク患者同定のバイオマーカーとなる可能性が示唆された(J.Gastroenterology, 2020）。肝癌再発に関する世界的なメタ解析に参加しDAA治療による肝癌再発促進作用は明らかでないことが示された（Gut, 2022）。

研究成果の学術的意義や社会的意義

研究分担者を中心に開発したヒトiPS細胞培養系を用いた肝疾患病態モデルを用いて行う点は独自性に富むものであり、未だ充分明らかとなっていないウイルス駆除後の肝発癌機構の解明、M2BPGiの機能的意義の解析に向けた慢性炎症モデルへの応用可能と考えられている。未だ充分明らかとなっていないウイルス駆除後の肝内および肝外病態におけるリスク因子としてM2BPGiが同定されたことは、効果的なSVR後サーベイランスを可能とし、個別化医療の発展などへの波及効果をもたらす可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Hospital Clinic de Barcelona(スペイン)
• [国際共同研究] University of Palermo(イタリア)
• [雑誌論文] Liver-related events after direct-acting antiviral therapy in patients with hepatitis C virus-associated cirrhosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Tahata Y, Hikita H, Mochida S, Enomoto N, Kawada N, Kurosaki M, Ido A, Miki D, Yoshiji H, Takikawa Y, Sakamori R, Hiasa Y, Nakao K, Kato N, Ueno Y, Yatsuhashi H, Itoh Y, Tateishi R, Suda G, Takami T, Nakamoto Y, Asahina Y, et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 57 号: 2 ページ: 120-132
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01845-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatocellular carcinoma recurrence after direct-acting antiviral therapy: an individual patient data meta-analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sapena V, Enea M, Torres F, Celsa C, Rios J, Rizzo GEM, Nahon P, Marino Z, Tateishi R, Minami T, Sangiovanni A, Forns X, Toyoda H, Brillanti S, Conti F, Degasperi E, Yu ML, Tsai PC, Jean K, El Kassas M, Shousha HI, Omar A, Zavaglia C, Nagata H, Nakagawa M, Asahina Y, et al
  • 雑誌名: Gut 巻: in press 号: 3 ページ: 323663-323663
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2020-323663
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SVR後の発癌と生命予後 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈
  • 雑誌名: 消化器・肝臓内科 巻: 10 ページ: 724-731
• [雑誌論文] Mac-2 binding protein glycosylation isomer as a novel predictive biomarker for patient survival after hepatitis C virus eradication by DAAs (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Nawa N, Takeichi E, Shimizu T, Tsuchiya J, Sato A, Miyoshi M, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Fujiwara T, Watanabe M, Tanaka Y, Asahina Y; Ochanomizu Liver Conference Study Group.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 55 号: 10 ページ: 990-999
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01715-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Time course alterations of virus sequences and immunoglobulin titers in a chronic hepatitis E patient (2020)
  • 著者名/発表者名: Nitta Sayuri、Takahashi Kazuaki、Kawai‐Kitahata Fukiko、Tsuchiya Jun、Sato Ayako、Miyoshi Masato、Murakawa Miyako、Itsui Yasuhiro、Nakagawa Mina、Azuma Seishin、Kakinuma Sei、Watanabe Mamoru、Asahina Yasuhiro
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 50 号: 4 ページ: 524-531
  • DOI: 10.1111/hepr.13480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relative dose intensity over the first four weeks of lenvatinib therapy is a factor of favorable response and overall survival in patients with unresectable hepatocellular carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kirino S, Tsuchiya K, Kurosaki M, Kaneko S, Inada K, Yamashita K, Osawa L, Hayakawa Y, Sekiguchi S, Okada M, Wang W, Higuchi M, Takaura K, Maeyashiki C, Tamaki N, Yasui Y, Nakanishi H, Itakura J, Takahashi Y, Asahina Y, Izumi N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 15 号: 4 ページ: e0231828-e0231828
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0231828
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sofosbuvir plus velpatasvir treatment for hepatitis C virus in patients with decompensated cirrhosis: a Japanese real-world multicenter study (2020)
  • 著者名/発表者名: Tahata Yuki、Hikita Hayato、Matsuura Kentaro、Takehara Tetsuo, et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 56 号: 1 ページ: 67-77
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01733-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vasoactive Intestinal Peptide Derived From Liver Mesenchymal Cells Mediates Tight Junction Assembly in Mouse Intrahepatic Bile Ducts (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Kakinuma S, Miyoshi M, Kamiya A, Tsunoda T, Kaneko S, Tsuchiya J, Shimizu T, Takeichi E, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Koshikawa N, Seiki S, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 4 号: 2 ページ: 235-254
  • DOI: 10.1002/hep4.1459
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] .Association of serum IFN-λ3 levels with hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients treated with direct-acting antiviral agents. (2019)
  • 著者名/発表者名: Emi Inoue-Shinomiya, Miyako Murakawa, Yasuhiro Asahina, Mina Nakagawa, Jun Tsuchiya, Ayako Sato, Tomoyuki Tsunoda, Masato Miyoshi, Sayuri Nitta, Fukiko Kawai-Kitahata, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Kazumoto Murata, Masashi Mizokami, Mamoru Watanabe.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 500-511
  • DOI: 10.1111/hepr.13307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive genetic analysis of cholangiolocellular carcinoma with a coexistent hepatocellular carcinoma‐like area and metachronous hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawai-Kitahata F, Asahina Y, Kaneko S, Tsuchiya J, Sato A, Miyoshi M, Tsunoda T, Inoue-Shinomiya E, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S, Tanabe M, Sugawara E, Takemoto A, Ojima H, Sakamoto M, Muraoka M, Takano S, Maekawa S, Enomoto N and Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 49 号: 12 ページ: 1466-1474
  • DOI: 10.1111/hepr.13403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Fibrocystin Promotes Interleukin-8-Dependent Proliferation and CTGF Production of Biliary Epithelium. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda T, Kakinuma S, Miyoshi M, Kamiya A, Kaneko S, Sato A, Tsuchiya J, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Sogo T, Komatsu H, Mukouchi R, Inui A, Fujisawa T, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Heptatology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 143-152
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2019.02.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Factors associated with HCC development and patients’ survival in patients with an SVR. (2021)
  • 著者名/発表者名: Mina Nakagawa, Masato Miyoshi, Fukiko Kawai-Kitahata, Miyako Murakawa, Sayuri Nitta, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Yasuhiro Asahina
  • 学会等名: JSH International Liver Conference
  • 国際学会
• [学会発表] C型慢性肝疾患SVR後の生命予後の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、村川美也子、朝比奈靖浩
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝細胞系譜細胞を利用した肝細胞癌発生におけるMLL4の機能解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 志水太郎、柿沼 晴、朝比奈靖浩
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 新規ヒトiPS細胞由来肝細胞オルガノイド系の構築と肝疾患研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三好正人、柿沼 晴、朝比奈靖浩
  • 学会等名: 第25回日本肝臓学会大会
• [学会発表] C型肝硬変における抗ウイルス療法後の病態進展予測因子の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 村川美也子、中川美奈、朝比奈靖浩
  • 学会等名: 第25回日本肝臓学会大会
• [学会発表] SVR後C型慢性肝疾患の生命予後の検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、村川美也子、朝比奈靖浩
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝臓構成細胞による肝線維症の病態解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、中川美奈、朝比奈靖浩、他
  • 学会等名: 第20回 日本再生医療学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Poor improvement of on-treatment FIB-4 index after initiation of nucleos(t)ide analogs is associated with development of hepatocellular carcinoma in both cirrhotic and non-cirrhotic chronic hepatitis B patients. (2020)
  • 著者名/発表者名: Miyako Murakawa, Taro Shimizu, Eiko Takeichi, Jun Tsuchiya, Ayako Sato, Masato Miyoshi, Fukiko Kawai-Kitahata, Sayuri Nitta, Yasuhiro Itsui, Mina Nakagawa, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Yasuhiro Asahina.
  • 学会等名: EASL The Digital International Liver Congress 2020
  • 国際学会
• [学会発表] C型慢性肝疾患SVR後肝発癌予測因子の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、村川美也子、朝比奈靖浩
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] SVR後の肝発癌、生存予測因子の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、村川美也子、朝比奈靖浩
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] C型慢性肝疾患SVR後の肝発癌および予後の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 中川美奈、村川美也子、朝比奈靖浩
  • 学会等名: JDDW2020
• [学会発表] ヒトiPS細胞を用いた肝線維症における分子標的の探索 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、角田知之、朝比奈靖浩
  • 学会等名: 第106回日本消化器病学会総会
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来肝臓構成細胞の疾患モデルへの応用 (2020)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴
  • 学会等名: 第27回肝細胞研究会
  • 招待講演
• [学会発表] C型慢性肝疾患DAA治療後の肝発癌および生命予後の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川 美奈、村川 美也子、朝比奈 靖浩
  • 学会等名: JDDW2019
• [学会発表] C型肝炎の治療とPost SVR診療の問題点 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川 美奈
  • 学会等名: 2019年度日本肝臓学会教育講演会
  • 招待講演
• [学会発表] ウイルス制御下における肝発癌および長期予後―前向きコホートを用いたIFNベース治療とIFNフリー治療の比較検討― (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川 美奈、朝比奈 靖浩、村川 美也子
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] C型慢性肝疾患SVR後のde novo発癌，再発癌の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川 美奈、朝比奈 靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] HCC occurrence/recurrence after HCV eradication (2019)
  • 著者名/発表者名: Mina Nakagawa
  • 学会等名: APASL single tipoc conference 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Impact of HCV clearance on HCC development and patient survival: Propensity score-matched analysis of an ongoing database of 2173 CHC patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Asahina Y, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Tomita M, Watanabe M
  • 学会等名: The 54th annual meeting of the European association for the study of the liver
  • 国際学会
• [学会発表] 御茶ノ水リバーカンファレンスから発信する C型慢性肝炎の最新事情と諸問題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中川 美奈
  • 学会等名: 第19回御茶ノ水リバーカンファレンス
  • 招待講演
• [図書] 肝癌診療マニュアル第４版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 持田智、中川美奈 ほか日本肝臓学会、同企画広報委員
  • 総ページ数: 278
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260040815
• [図書] 慢性肝炎・肝硬変の診療ガイド (2019)
  • 著者名/発表者名: 持田智、中川美奈 ほか日本肝臓学会ガイド改訂委員
  • 総ページ数: 85
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 9784830621055
• [備考] 東京医科歯科大学 消化器内科 研究（肝臓）
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/grad/gast/research/liver.html
• [備考] 東京医科歯科大学 消化器内科 専門外来で行われている臨床研究について
  • URL: https://www.tmd.ac.jp/grad/gast/medical/ld_rinsyo.html