胃・十二指腸に特異的な腺粘液の腸内細菌叢による宿主への還元機構

• 研究課題/領域番号: 19K08419
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 川久保 雅友 信州大学, 学術研究院医学系, 講師 (70397305)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2020年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 胃腺粘液 / 糖鎖 / αGlcNAc / 腸内細菌叢 / マウス / ムチン要求性 / 腸内細菌 / GH89 family / C57Bl/6マウス

研究開始時の研究の概要

胃・十二指腸に特徴的な腺粘液の腸内細菌による消化管内でのリサイクル機構を解明する．
消化管内面は，腺上皮より分泌される大量の粘液により保護されている．特に胃・十二指腸では，自己消化からも粘膜を守っている．粘液を構成する多量の糖鎖はそのままでは糞便として排泄されるだけであるが，分解できれば腸内細菌にとって有用な炭素・窒素源となり得る．すなわち，胃・十二指腸に特徴的な腺粘液を分解し栄養として利用可能な腸内細菌を新たに分離・同定し，加えて宿主に有用な細菌代謝産物の同定ができれば，腸内細菌を介した粘液の消化管内動態の解明につながる．そこで，腺粘液糖鎖の異なる粘液環境の腸内細菌叢を対象として研究を行う．

研究成果の概要

胃・十二指腸にのみ豊富に含まれる腺粘液が胃の下流の腸内細菌によって分解され，栄養として利用されることで，腸内細菌の作り出した代謝産物が形を換えて宿主に還元されているか，腺粘液に特徴的な糖鎖構造であるαGlcNAcを欠損させたマウスおよび野生型マウスの腸内細菌叢の相違を調べることから解明を試みた．
その結果，αGlcNAcを分解する酵素を有する腸内細菌が野生型マウス盲腸内においてのみ検出された．また，糖鎖分解能を有すると報告されているαGlcNAc依存性の細菌叢が，野生型マウス盲腸内に比べてαGlcNAc欠損下で大幅に減少することを見出した．

研究成果の学術的意義や社会的意義

消化管の内部を覆っている糖，蛋白質の複合体である粘液は，栄養源として利用可能で有り，分解する酵素を腸内細菌の一部が有している．腸内細菌叢は宿主にとって有用な成分を作っていることは広く知られ，この中に粘液に依存菌種も含まれている．食事・薬物の摂取などにより腸内細菌叢の構成菌種は影響を受けるものの代謝産物が共通することがわかっているが，ムチン依存菌であるAkkermansia muciniphilaは肥満や糖尿病との関連性が指摘されている．宿主の粘液成分の変化がムチン分解菌群の変化として宿主の健康に影響を与えている可能性が考えられ，すなわち粘液環境の改善を通して健康維持をはかれる可能性がある．

研究成果

• [雑誌論文] Cholestenone functions as an antibiotic against Helicobacter pylori by inhibiting biosynthesis of the cell wall component CGL (2021)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi Junichi、Kawakubo Masatomo、Fujii Chifumi、Arisaka Nobuhiko、Miyashita Masaki、Sato Yoshiko、Komura Hitomi、Matoba Hisanori、Nakayama Jun
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 118 号: 16
  • DOI: 10.1073/pnas.2016469118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of A4gnt Knockout Mice Reveals an Essential Role for Gastric Sulfomucins in Preventing Gastritis Cystica Profunda (2019)
  • 著者名/発表者名: Masatomo Kawakubo, Hitomi Komura, Yukinobu Goso, Motohiro Okumura, Yoshiko Sato, Chifumi Fujii, Masaki Miyashita, Nobuhiko Arisaka, Satoru Harumiya, Kazuhiro Yamanoi, Shigenori Yamada, Shigeru Kakuta, Hiroto Kawashima, Michiko N Fukuda, Minoru Fukuda, Jun Nakayama
  • 雑誌名: J Histochem Cytochem 巻: 67 号: 10 ページ: 759-770
  • DOI: 10.1369/0022155419860134
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Gastritis Cystica Profunda の発生抑制における胃スルホムチンの役割の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川久保 雅友，小村 仁美，五艘 行信，奥村 征大，佐藤 佳子，藤井 千文，宮下 聖基，有坂 宣彦，春宮 覚，山ノ井 一裕，山田 重徳，角田 茂，川島 博人，福田 道子，福田 穣，中山 淳
  • 学会等名: 第60 回日本組織細胞化学会総会・学術集会
• [備考] 信州大学医学部医学科・大学院総合医理工学研究科医学系専攻医学分野 分子病理学教室
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/chair/i-2byori/index.html
• [備考] EurekAlert
  • URL: https://www.eurekalert.org/pub_releases/2021-04/su-csa042721.php
• [備考]
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/chair/i-2byori/work.html
• [産業財産権] 抗ピロリ菌活性を有するコレステロール類似物質 (2021)
  • 発明者名: 中山淳，川久保雅友
  • 権利者名: 国立大学法人信州大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
  • 外国