消化管がんの末梢循環腫瘍細胞を用いた精密医療

• 研究課題/領域番号: 19K08432
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 庄司 広和 国立研究開発法人国立がん研究センター, 中央病院, 医員 (50765568)
• 研究分担者: 本田 一文 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 部門長 (10260936)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 末梢循環腫瘍細胞 / 胃癌 / tumor mutation burden / nivolumab / 胃がん / 免疫チェックポイント阻害薬 / 次世代シークエンス / リキッドバイオプシー / スフェロイド培養 / 消化管がん / オミクス解析 / 精密医療

研究開始時の研究の概要

【研究目的】
消化管がんの個別化医療の確立を目的に消化管がんの末梢循環腫瘍細胞（circulating tumor cells, CTCs）の生物学的特性を理解し、有用な病態診断法を開発する。
【研究目標】
I.胃がんCTCsを用いたゲノム解析をはじめとしたオミクス解析技術を創出し、免疫チェックポイント阻害薬に対する精密医療を確立する。
II.消化管がんCTCsを用いた細胞培養技術を創出する。

研究成果の概要

胃がん、三次治療でのニボルマブ治療開始前に計11例の末梢血から末梢循環腫瘍細胞（CTCs）の分離が可能であった。増幅したDNAから次世代シーケンサーを行い、CTCsからがん遺伝子、がん促成遺伝子変異のプロファイルの抽出に成功した。同一患者から得られた手術検体（FFPE）とliquid biopsy検体であるCTCsやctDNAの遺伝子変異プロファイルが異なっていた。そのため、CTCsとctDNAの両方のプロファイルを併用することで、それぞれの単独のアッセイと比べて遺伝子変異検出が改善すると考えられた。FFPEとCTCsのTMBは一致しておらず、CTCsのTMBはFFPEより低い傾向を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

CTCs から消化管がんの「がんの個性診断法」を実現できれば、患者に対して最少侵襲で時々刻々変化するがん細胞に対して「適時・最適医療」を提示できるようになると考え、本研究を進めてきた。本研究の結果、進行胃がんCTCsからの遺伝子変異解析、TMB解析が可能でることを証明した。今後は本技術を用いて検討症例数を増やし、そして臨床試験への応用、CTCsの細胞培養が実現できれば、プロテオーム解析や薬剤感受性試験につながり、個々の患者に適した薬剤の提供につながる可能性があり、国内外へのインパクトが非常に高いと考える。

研究成果

• [雑誌論文] Temporal dynamics from phosphoproteomics using endoscopic biopsy specimens provides new therapeutic targets in stage IV gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirano H, Abe Y, Nojima Y, Aoki M, Shoji H, Isoyama J, Honda K, Boku N, Mizuguchi K, Tomonaga T, Adachi J.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 4419-4419
  • DOI: 10.1038/s41598-022-08430-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Topical corticosteroid therapy for facial acneiform eruption due to EGFR inhibitors in metastatic colorectal cancer patients: a randomized controlled trial comparing starting with a very strong or a weak topical corticosteroid (FAEISS study, NCCH1512, colorectal part) (2022)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi K, Yamazaki N, Nozawa K, Fukuda H, Shibata T, Machida R, Hamaguchi T, Takashima A, Shoji H, Boku N, Takatsuka S, Takenouchi T, Nishina T, Yoshikawa S, Takahashi M, Hasegawa A, Kawazoe A, Masuishi T, Mizutani H, Kiyohara Y.
  • 雑誌名: Support Care Cancer. 巻: 30(5) 号: 5 ページ: 4497-4504
  • DOI: 10.1007/s00520-022-06874-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Phase I study of pevonedistat plus capecitabine plus oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer refractory to platinum (NCCH-1811) (2021)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Takahari D, Hara H, Nagashima K, Adachi J, Boku N.
  • 雑誌名: Future Sci OA. 巻: 7(7) 号: 7 ページ: 721-721
  • DOI: 10.2144/fsoa-2021-0023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] REVIVE study: a prospective observational study in chemotherapy after nivolumab therapy for advanced gastric cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Narita Y, Shoji H, Kawai S, Mizukami T, Nakamura M, Moriwaki T, Yamanaka T, Sunakawa Y, Kawakami H, Nishina T, Misumi T, Muro K.
  • 雑誌名: Future Oncol. 巻: 17(8) 号: 8 ページ: 869-875
  • DOI: 10.2217/fon-2020-0621
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor growth rate during re-challenge chemotherapy with previously used agents as salvage treatment for metastatic colorectal cancer: A retrospective study (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Takashima A, Nagata Y, Sawada R, Aoki M, Imazeki H, Hirano H, Shoji H, Honma Y, Iwasa S, Okita N, Kato K, Saruta M, Boku N.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 16(9) 号: 9 ページ: e0257551-e0257551
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0257551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Panitumumab-Associated Drug-Induced Immune Thrombocytopenia in a Patient with Colorectal Cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Takamizawa S, Shoji H, Hirano H, Izutsu K, Yamamoto S, Iwasa S, Honma Y, Okita N, Takashima A, Kato K, Boku N.
  • 雑誌名: Case Rep Oncol. 巻: 14(1) 号: 1 ページ: 85-89
  • DOI: 10.1159/000512821
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between cervical esophageal squamous cell carcinoma and human papilloma virus infection and gene mutations (2021)
  • 著者名/発表者名: Fukahori M, Kato K, Taniguchi H, Ohtomo R, Takahashi N, Shoji H, Iwasa S, Honma Y, Takashima A, Hamaguchi T, Yamada Y, Shimada Y, Ito Y, Itami J, Hokamura N, Igaki H, Tachimori Y, Miwa K, Torimura T, Boku N.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol. 巻: 14 号: 2 ページ: 1
  • DOI: 10.3892/mco.2020.2205
  • 査読あり
• [雑誌論文] Case report: potential treatment of metastatic amphicrine carcinoma of the rectum with FOLFOXIRI chemotherapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamura N, Honma Y, Sekine S, Tsukamoto S, Hirano H, Okita N, Shoji H, Iwasa S, Takashima A, Kato K, Boku N.
  • 雑誌名: Oxf Med Case Reports. 巻: 2020(11) 号: 11
  • DOI: 10.1093/omcr/omaa097
  • 査読あり
• [雑誌論文] Survival Outcomes of Resected BRAF V600E Mutant Colorectal Liver Metastases: A Multicenter Retrospective Cohort Study in Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi S, Takahashi S, Takahashi N, Masuishi T, Shoji H, Shinozaki E, Yamaguchi T, Kojima M, Gotohda N, Nomura S, Yoshino T, Taniguchi H.
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol. 巻: 27(9) 号: 9 ページ: 3307-3315
  • DOI: 10.1245/s10434-020-08817-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prospects for Comprehensive Analyses of Circulating Tumor Cells in Tumor Biology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Shoji H, Kashiro A, Takeuchi K, Shimizu Y, Honda K.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 12（5） 号: 5 ページ: 1135-1135
  • DOI: 10.3390/cancers12051135
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy (CART) in gastrointestinal cancer patients with massive ascites treated with systemic chemotherapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagata Y, Kato K, Miyamoto T, Hirano H, Shoji H, Iwasa S, Honma Y, Takashima A, Hamaguchi T, Matsushita H, Nagashima K, Saruta M, Boku N.
  • 雑誌名: Support Care Cancer 巻: Epub ahead of print 号: 12 ページ: 5861-5869
  • DOI: 10.1007/s00520-020-05401-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of involved field radiotherapy and elective nodal irradiation in combination with concurrent chemotherapy for T1bN0M0 esophageal cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatani Y, Kato K, Shoji H, Iwasa S, Honma Y, Takashima A, Ushijima T, Ito Y, Itami J, Boku N.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: Epub ahead of print 号: 6 ページ: 1098-1104
  • DOI: 10.1007/s10147-020-01652-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL33 Is a Key Driver of Treatment Resistance of Cancer. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kudo-Saito C, Miyamoto T, Imazeki H, Shoji H, Aoki K, Boku N.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: Epub ahead of print 号: 10 ページ: 1981-1990
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-19-2235
• [雑誌論文] Comprehensive characterization of the phosphoproteome of gastric cancer from endoscopic biopsy specimens. (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe Y, Hirano H, Shoji H, Tada A, Isoyama J, Kakudo A, Gunji D, Honda K, Boku N, Adachi J, Tomonaga T.
  • 雑誌名: Theranostics 巻: 10（5） 号: 5 ページ: 2115-2129
  • DOI: 10.7150/thno.37623
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Correlation between immune-related adverse events and prognosis in patients with gastric cancer treated with nivolumab. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masuda K, Shoji H, Nagashima K, Yamamoto S, Ishikawa M, Imazeki H, Aoki M, Miyamoto T, Hirano H, Honma Y, Iwasa S, Okita N, Takashima A, Kato K, Boku N.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 19（1） 号: 1 ページ: 974-974
  • DOI: 10.1186/s12885-019-6150-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hyperprogressive disease during nivolumab or irinotecan treatment in patients with advanced gastric cancer. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Shoji H, Nagashima K, Imazeki H, Miyamoto T, Hirano H, Honma Y, Iwasa S, Okita N, Takashima A, Kato K, Higuchi K, Boku N.
  • 雑誌名: ESMO Open 巻: 4（3） 号: 3 ページ: e000488-e000488
  • DOI: 10.1136/esmoopen-2019-000488
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Monitoring of cancer patients via next‐generation sequencing of patient‐derived circulating tumor cells and tumor DNA (2019)
  • 著者名/発表者名: Onidani Kaoru、Shoji Hirokazu、Kakizaki Takahiko、Yoshimoto Seiichi、Okaya Shinobu、Miura Nami、Sekikawa Shoichi、Furuta Koh、Lim Chwee Teck、Shibahara Takahiko、Boku Narikazu、Kato Ken、Honda Kazufumi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 110 号: 8 ページ: 2590-2599
  • DOI: 10.1111/cas.14092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Safety and early efficacy of nivolumab plus trastuzumab with FU plus oxaliplatin for HER2-positive gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Shoji, Daisuke Takahari, Keiko Minashi, Hiroki Hara, Keisho Chin, Akira Ooki, Mariko Ogura, Izuma Nakayama, Ken Kato, Satoru Iwasa, Hidekazu Hirano, Yusuke Amanuma, Naoki Ishizuka, Narikazu Boku,Kensei Yamaguchi
  • 学会等名: JSMO
• [学会発表] Temporal dynamics of phosphoproteomics using endoscopic biopsy specimens in stage IV gastric cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Hidekazu Hirano, Yuichi Abe, Yosui Nojima, Masahiko Aoki, Hirokazu Shoji, Junko Isoyama, Kazufumi Honda, Narikazu Boku, Kenji Mizuguchi, Takeshi Tomonaga, Jun Adachi
  • 学会等名: JGCA
• [学会発表] Search of biomarkers and creation of innovative methods required for precision medicine for gastric cancer (2021)
  • 著者名/発表者名: Shoji H, Adachi J, Hirano H, Honda K, Mizuguchi K, Tomonaga T, Boku N
  • 学会等名: 第18回日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 血液検体を用いたリキッドバイオプシーの有用性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 庄司広和
  • 学会等名: 第33回日本口腔診断学会 第30回日本口腔内科学会 第13回日本口腔検査学会 合同学術大会.
  • 招待講演
• [学会発表] Comprehensive phosphoproteomics using gastric cancer biopsy specimens. (2019)
  • 著者名/発表者名: H. Shoji, Y. Abe, H. Hirano, J. Adachi, M. Aoki, K. Honda, N. Boku, T. Tomonaga
  • 学会等名: 13th International Gastric Cancer Congress 2019 (IGCC 2019)
  • 国際学会