ヒト門脈血液中に検出する細菌種解析による肝疾患形成の解明

• 研究課題/領域番号: 19K08451
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 聖マリアンナ医科大学
• 研究代表者: 渡邊 綱正 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 准教授 (20338528)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 腸内細菌叢 / 肝疾患 / 門脈血 / 腸内細菌 / 門脈 / 門脈血液 / 次世代シークエンス

研究開始時の研究の概要

腸内環境からみた新たな肝疾患治療戦略立案の科学的根拠を見出すことを目的とし、これまでに食道胃静脈瘤治療時に血管カテーテルから無菌的に採取した門脈血液内に細菌DNAが存在することを確認してきた。
本研究では独自の方法で採取したヒト門脈血液を用いて、これまでの成果を飛躍的に発展させることを目的に門脈内に侵入する腸内細菌のメタゲノム解析を行い、同時に門脈血中の細菌由来代謝産物のメタボローム解析により肝病態に影響を与える生理活性因子を同定し、腸内細菌叢、門脈血中の細菌、門脈血中の生理活性物質、肝病態の形成ならびに進展との関係を明らかにする。

研究成果の概要

腸内環境からみた新たな肝疾患治療戦略の科学的根拠を見出すことを目的に、独自の方法により計28例のヒト門脈血液を採取した。さらに、同一個体から同時に採取した糞便と門脈血も併せて、次世代シークエンスによる腸内細菌叢メタゲノム解析を行った。これまでの結果では、約半数の症例に門脈血流内に細菌DNAが検出され、さらに同じ症例における門脈血液内と糞便中に検出される細菌叢は同一ではないことが明らかとなり、選択的に門脈血液内に細菌が流入している可能性が示唆された。しかしながら、同一疾患であっても症例ごとにより門脈血液内に検出される細菌種は異なり、一貫した傾向はつかめず疾患との明らかな関連性は見い出せなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、増加傾向にあるアルコール性肝疾患や非アルコール性脂肪性肝炎において、肝病態進展と腸内細菌叢の関連が指摘されているが、ヒトにおいて腸管粘膜を通過し門脈を通って肝臓に流入する細菌について検討した報告は少なく、今回独自の方法により採取した門脈血を用いて腸内細菌叢メタゲノム解析を試みた。肝疾患患者の約半数で閉鎖系の門脈血流に細菌が流入している可能性を見出したが、個体差が大きいことも明らかとなった。今後は、肝疾患患者の腸内細菌叢の改変による治療介入の可能性について、さらなる検討が必要と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Mac‐2‐binding protein glycan isomer predicts all malignancies after sustained virological response in chronic hepatitis C (2022)
  • 著者名/発表者名: Kawata Kazuhito、Watanabe Tsunamasa、Tsubota Akihito
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: - 号: 8 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1002/hep4.1941
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum miR-192-5p levels predict the efficacy of pegylated interferon therapy for chronic hepatitis B (2022)
  • 著者名/発表者名: Nagura Yoshihito、Matsuura Kentaro、Iio Etsuko、Fujita Koji、Inoue Takako、Matsumoto Akihiro、Tanaka Eiji、Nishiguchi Shuhei、Kang Jong-Hon、Matsui Takeshi、Enomoto Masaru、Ikeda Hiroki、Watanabe Tsunamasa、Okuse Chiaki、Tsuge Masataka、Atsukawa Masanori、Tateyama Masakuni、Kataoka Hiromi、Tanaka Yasuhito
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 2 ページ: e0263844-e0263844
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0263844
  • 査読あり
• [雑誌論文] Time‐course changes in liver functional reserve after successful sofosbuvir/velpatasvir treatment in patients with decompensated cirrhosis (2021)
  • 著者名/発表者名: Atsukawa Masanori、Watanabe Tsunamasa、Iwakiri Katsuhiko
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 52 号: 3 ページ: 235-246
  • DOI: 10.1111/hepr.13739
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety and efficacy of atezolizumab plus bevacizumab in patients with unresectable hepatocellular carcinoma in early clinical practice: A multicenter analysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Chuma Makoto、Hattori Nobuhiro、Watanabe Tsunamasa、Maeda Shin
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 52 号: 3 ページ: 269-280
  • DOI: 10.1111/hepr.13732
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Switching from entecavir to tenofovir disoproxil fumarate for HBeAg-positive chronic hepatitis B patients: a phase 4, prospective study (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Fumitaka、Watanabe Tsunamasa、Kumada Hiromitsu
  • 雑誌名: BMC Gastroenterology 巻: 21 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12876-021-02008-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of esophagogastric varices associated with oxaliplatin administration (2021)
  • 著者名/発表者名: Satta Yosuke、Shigefuku Ryuta、Watanabe Tsunamasa、Mizukami Takuro、Tsuda Takashi、Suzuki Tatsuya、Ehira Takuya、Hattori Nobuhiro、Kiyokawa Hirofumi、Nakahara Kazunari、Ikeda Hiroki、Matsunaga Kotaro、Takahashi Hideaki、Matsumoto Nobuyuki、Okuse Chiaki、Suzuki Michihiro、Sunakawa Yu、Yasuda Hiroshi、Itoh Fumio
  • 雑誌名: JGH Open 巻: 5 号: 11 ページ: 1289-1297
  • DOI: 10.1002/jgh3.12668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characteristics and Prognosis of De Novo Hepatocellular Carcinoma After Sustained Virologic Response (2021)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Hidenori、Watanabe Tsunamasa、Tanaka Junko
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 5 号: 7 ページ: 1290-1299
  • DOI: 10.1002/hep4.1716
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Outcomes of Sequential Therapy With Tenofovir Alafenamide After Long-term Entecavir (2021)
  • 著者名/発表者名: Nguyen Mindie H.、Watanabe Tsunamasa、Enomoto Masaru
  • 雑誌名: American Journal of Gastroenterology 巻: 116 号: 6 ページ: 1264-1273
  • DOI: 10.14309/ajg.0000000000001157
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Treatment and Renal Outcomes Up to 96 Weeks After Tenofovir Alafenamide Switch From Tenofovir Disoproxil Fumarate in Routine Practice (2021)
  • 著者名/発表者名: Toyoda Hidenori、Watanabe Tsunamasa、Nguyen Mindie H.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 74 号: 2 ページ: 656-666
  • DOI: 10.1002/hep.31793
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cytokines and Chemokines Involved in Hepatitis B Surface Antigen Loss in Human Immunodeficiency Virus/Hepatitis B Virus Coinfected Patients (2021)
  • 著者名/発表者名: Urata Noboru、Watanabe Tsunamasa、Hirashima Noboru、Yokomaku Yoshiyuki、Imamura Junji、Iwatani Yasumasa、Shimada Masaaki、Tanaka Yasuhito
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 10 号: 4 ページ: 833-833
  • DOI: 10.3390/jcm10040833
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and Efficacy of Lenvatinib Treatment in Child-Pugh A and B Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma in Clinical Practice: A Multicenter Analysis (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogushi Katsuaki、Chuma Makoto、Uojima Haruki、Hidaka Hisashi、Numata Kazushi、Kobayashi Satoshi、Hirose Shunji、Hattori Nobuhiro、Fujikawa Tomoaki、Nakazawa Takahide、Wada Naohisa、Iwasaki Shuichiro、Fukushima Taito、Sano Yusuke、Ueno Makoto、Kawano Kuniyuki、Tsuruya Kota、Shomura Masako、Watanabe Tsunamasa, et al.
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Gastroenterology 巻: Volume 13 ページ: 385-396
  • DOI: 10.2147/ceg.s256691
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Real-World Clinical Application of 12-Week Sofosbuvir/Velpatasvir Treatment for Decompensated Cirrhotic Patients with Genotype 1 and 2: A Prospective, Multicenter Study (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsukawa Masanori、Tsubota Akihito、Kondo Chisa、Toyoda Hidenori、Nakamuta Makoto、Takaguchi Koichi、Watanabe Tsunamasa、et al.
  • 雑誌名: Infectious Diseases and Therapy 巻: 9 号: 4 ページ: 851-866
  • DOI: 10.1007/s40121-020-00329-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The effectiveness and safety of glecaprevir/pibrentasvir in chronic hepatitis C patients with refractory factors in the real world: a comprehensive analysis of a prospective multicenter study (2020)
  • 著者名/発表者名: Nozaki, A. Atsukawa, M. Ogawa, S. Itokawa, N. Arai, T. Ikegami, T. Tsubota, A. Genda, T. Okubo, H. Mikami, S. Morishita, A. Moriya, A. Tani, J. Tachi, Y. Hotta, N. Ishikawa, T. Okanoue, T. Tanaka, Y. Kumada, T. Iwakiri, K. Maeda, S. K. T. K. Liver Study Group
  • 雑誌名: Hepatol Int 巻: - 号: 2 ページ: 225-238
  • DOI: 10.1007/s12072-020-10019-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Marked heterogeneity in the diagnosis of compensated cirrhosis of patients with chronic hepatitis C virus infection in a real-world setting: A large, multicenter study from Japan (2020)
  • 著者名/発表者名: Toyoda H, Atsukawa M, Watanabe T..., Tsubota A, et al
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: - 号: 8 ページ: 1420-1425
  • DOI: 10.1111/jgh.14982
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of factors associated with the prognosis of cirrhotic patients who were treated with tolvaptan for hepatic edema (2020)
  • 著者名/発表者名: Atsukawa M, Tsubota A, Takaguchi K, Toyoda H, Iwasa M, Ikegami T, Chuma M, Nozaki A, Uojima H, Hiraoka A, Fukunishi S, Yokohama K, Tada T, Kato K, Abe H, Tani J, Okubo H, Watanabe T, et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: - 号: 7 ページ: 1229-1237
  • DOI: 10.1111/jgh.14965
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy and safety of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and ribavirin for chronic hepatitis patients infected with genotype 2a in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsukawa M, Tsubota A, Toyoda H, Takaguchi K, Nakamuta M, Watanabe T, Tada T, Tsutsui A, Ikeda H, Abe H, Kato K, Uojima H, Ikegami T, Asano T, Kondo C, Koeda M, Okubo T, Arai T, Iwashita-Nakagawa A, Itokawa N, Kumada T, Iwakiri K
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 49 号: 4 ページ: 369-376
  • DOI: 10.1111/hepr.13292
  • 査読あり
• [雑誌論文] The efficacy and safety of glecaprevir plus pibrentasvir in 141 patients with severe renal impairment: a prospective, multicenter study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsukawa M, Tsubota A, Toyoda H, Takaguchi K, Nakamuta M, Watanabe T, Michitaka K, Ikegami T, Nozaki A, Uojima H, Fukunishi S, Genda T, Abe H, Hotta N, Tsuji K, Ogawa C, Tachi Y, Shima T, Shimada N, Kondo C, Akahane T, Aizawa Y, Tanaka Y, Kumada T, Iwakiri K
  • 雑誌名: Aliment Pharmacol Ther 巻: 49 号: 9 ページ: 1230-1241
  • DOI: 10.1111/apt.15218
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trends and Efficacy of Interferon-Free Anti-hepatitis C Virus Therapy in the Region of High Prevalence of Elderly Patients, Cirrhosis, and Hepatocellular Carcinoma: A Real-World, Nationwide, Multicenter Study of 10 688 Patients in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyoda H, Atsukawa M, Uojima H, Nozaki A, Tamai H, Takaguchi K, Fujioka S, Nakamuta M, Tada T, Yasuda S, Chuma M, Senoh T, Tsutsui A, Yamashita N, Hiraoka A, Michitaka K, Shima T, Akahane T, Itobayashi E, Watanabe T, et al.
  • 雑誌名: Open Forum Infectious Diseases 巻: 6 号: 5
  • DOI: 10.1093/ofid/ofz185
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Evaluation of 8‐week glecaprevir/pibrentasvir treatment in direct‐acting antiviral‐naive noncirrhotic HCV genotype 1 and 2 infected patients in a real‐world setting in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Watanabe T, Iio E, Tsubota A, Hiraoka A, Nozaki A, Okubo H, Tachi Y, Moriya A, Oikawa T, Matsumoto Y, Tsuruoka S, Tani J, Kikuchi K, Iwakiri K, Tanaka Y, Kumada T, et al.
  • 雑誌名: Journal of Viral Hepatitis 巻: 26 号: 11 ページ: 1266-1275
  • DOI: 10.1111/jvh.13170
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real‐world experience of 12‐week direct‐acting antiviral regimen of glecaprevir and pibrentasvir in patients with chronic hepatitis C virus infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyoda H, Atsukawa M, Watanabe T, et al
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: - 号: 5 ページ: 855-861
  • DOI: 10.1111/jgh.14874
  • 査読あり