| 研究課題/領域番号 |
19K08456
|
|---|
| 研究種目 |
基盤研究(C)
|
| 配分区分 | 基金 |
|---|
| 応募区分 | 一般 |
|---|
| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
|
|---|
| 研究機関 | 国立研究開発法人国立がん研究センター |
|---|
研究代表者 |
山田 晴美 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 研究員 (10769425)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
|
| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
|
| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 520千円 (直接経費: 400千円、間接経費: 120千円)
2020年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
|
|---|
| キーワード | CIMP / DNAメチル化 / ARID1A / クロマチンリモデリング / エピジェネティクス / CpGアイランドメチル化形質 / 胃がん / SWI/SNF / クロマチンリモデリング因子 / Epigenetics |
|---|
| 研究開始時の研究の概要 |
胃がんなどの炎症関連がんにおいては、CpGアイランドメチル化形質（CpG island methylator phenotype, CIMP）は、予後や治療効果と関連することが知られている。一方で、その形成メカニズムは十分に解明されていない。申請者は、EBV感染のない胃がんの変異解析およびメチル化解析から、クロマチンリモデリング複合体SWI/SNFの構成因子であるARID1A変異（及びPIK3CA変異）をもつ胃がんはCIMPを示すことを予備的に見出している。そこで本研究では、ゲノム編集によるARID1Aの不活化によりCIMPが誘発されるかどうか、を明らかにし、さらにそのCIMP誘発の分子メカニズムを解明する。
|
| 研究成果の概要 |
本研究では、SWI/SNF複合体、なかでもARID1Aの機能異常がCIMP誘発の原因になっているのかを明らかにすることを目的とした。
293FT細胞およびGES1細胞を用いてARID1Aノックアウト細胞を樹立し、ゲノム網羅的メチル化解析を行ったところ、ARID1A KOによりCpGアイランド内外のCpG部位において異常メチル化が誘発されることが示された。さらにChIP-seqにより、親細胞で元々H3K27me3が付いていた部位およびARID1A不活化によりH3K27me3が増加した部位に異常メチル化が誘発されることがわかった。
|
| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
CIMPは予後や薬剤感受性など癌の臨床的特徴と相関し、癌治療戦略において重要な形質である。しかし、膠芽腫や大腸癌を除く癌では、その誘発機構は不明である。ARID1Aはがん抑制遺伝子として広く知られており、胃がんをはじめとする様々ながんにおいて、予後との関連や治療標的としての報告が多数存在する。しかしながら、CIMP誘発の原因遺伝子としての報告はなかった。
本研究により、ARID1A機能異常が胃がんにおけるCIMP誘発の一因となっていることが示唆された。
|
