レポーターアッセイによる新規・大規模抗HBV薬スクリーニング系を用いた薬剤開発

• 研究課題/領域番号: 19K08458
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 須田 剛生 北海道大学, 大学病院, 特任助教 (20447460)
• 研究分担者: 坂本 直哉 北海道大学, 医学研究院, 教授 (10334418) ; 森川 賢一 北海道大学, 医学研究院, 准教授 (60384377)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: HBV / スクリーニング / drug screening / 創薬 / レポーター / 抗HBV薬 / 大規模スクリーニング / IFN / ハイスループット / ドラッグスクリーニング

研究開始時の研究の概要

現在、B型肝炎ウイルス（HBV）に対する治療選択は核酸アナログとインターフェロン（IFN）に限定される。現在の新規薬剤開発のボトルネックは、適切なHBV感染培養系と簡便な大規模スクリーニング系の開発が十分でない事が一因となる。本研究では申請者らが明らかにしたHBVタンパクによるIFNシグナル阻害に着目した新規の抗HBV薬のレポーターアッセイを用いた大規模スクリーニング系を構築。同スクリーニング系を用いた検討にて複数の新規薬剤候補を同定可能であった。今研究では同スクリーニング系を用いて、更なる新規の抗HBV薬の同定、既存薬のrepositioning を目指す。

研究成果の概要

我々は、HBVのウイルス蛋白の一つであるHBx蛋白が、自然免疫によるウイルス排除機構のkey player であるIFNシグナル を阻害する事を明らかにした。更に、他グループより他HBV蛋白も同様にIFNシグナル阻害を行う事が明らかになった。我々はこのＨＢＶ蛋白のIFNシグナル阻害 作用に着目した新規の抗HBV のレポーターアッセイを構築した。このスクリーニング系と北海道大学薬学部にて独 自に合成された化合物ライブラリーを用いて、新規の抗HBV 候補の大規模スクリーニングを行い、複数の抗ＨＢＶ活性を細胞毒性のない レンジで発揮する化合物を複数同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

B型肝炎ウイルス(HBV)は全世界で4億人の感染者が存在し、世界的な公衆衛生上の問題となる感染症である。一方で、現時点までに使用可能な抗HBV薬は核酸アナログとIFNのみであり、加えてこれらの薬剤ではHBVの排除は困難で、更なる抗HBV薬の開発は急務である。我々は、独自に開発したスクリーニング系と北海道大学が独自に有する薬剤、化合物を用いて複数の抗HBV薬候補を同定した。これらの薬剤は、既存薬と比してHBｓ抗原の低下効果が強く、臨床的治癒となるＨＢs抗原の消失が期待される薬剤候補であった。これらの、新規薬剤候補の臨床応用を目指す事によりHBV撲滅に向けた創薬基盤の萌芽となりうる。

研究成果

• [雑誌論文] Changes in Serum Growth Factors during Lenvatinib Predict the Post Progressive Survival in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma (2022)
  • 著者名/発表者名: Yang Zijian、Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Cancers 巻: 14 号: 1 ページ: 232-232
  • DOI: 10.3390/cancers14010232
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of switching from tenofovir disoproxil fumarate to tenofovir alafenamide on lipid profiles in patients with hepatitis B (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Kazuharu、Suda Goki、Yamamoto Yoshiya、Abiko Satoshi、Kinoshita Kenji、Miyamoto Shuichi、Sugiura Ryo、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Yamada Ren、Kitagataya Takashi、Shigesawa Taku、Ohara Masatsugu、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 1 ページ: 261760-261760
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0261760
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Liver-related events after direct-acting antiviral therapy in patients with hepatitis C virus-associated cirrhosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Tahata Y, Hikita H, Mochida S, Enomoto N, Kawada N, Kurosaki M, Ido A, Miki D, Yoshiji H, Takikawa Y, Sakamori R, Hiasa Y, Nakao K, Kato N, Ueno Y, Yatsuhashi H, Itoh Y, Tateishi R, Suda G, Takami T, Nakamoto Y, Asahina Y, et al.
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 57 号: 2 ページ: 120-132
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01845-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of hepatocellular carcinoma using age and liver stiffness on transient elastography after hepatitis C virus eradication (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakai Masato、Yamamoto Yoshiya、Baba Masaru、Suda Goki、Kubo Akinori、Tokuchi Yoshimasa、Kitagataya Takashi、Yamada Ren、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Nakamura Akihisa、Sho Takuya、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Furuya Ken、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 号: 1 ページ: 1449-1449
  • DOI: 10.1038/s41598-022-05492-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overestimated Renal Function in Patients with Liver Cirrhosis Predicts Poor Prognosis (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Sonoe、Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: in press 号: 7 ページ: 603-613
  • DOI: 10.1111/hepr.13765
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in the estimated renal function after hepatitis C virus eradication with direct-acting antiviral agents: Impact of changes in skeletal muscle mass (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokuchi Y, Suda G, Kimura M, Maehara O, Kitagataya T, Ohara M, Yamada R, Shigesawa T, Suzuki K, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: in press 号: 5 ページ: 755-763
  • DOI: 10.1111/jvh.13484
  • 査読あり
• [雑誌論文] Baseline serum angiopoietin-2 and VEGF levels predict the deterioration of the liver functional reserve during lenvatinib treatment for hepatocellular carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Shigesawa T, Suda G, Kimura M, Maehara O, Tokuchi Y, Kubo A, Yamada R, Furuya K, Baba M, Kitagataya T, Suzuki K, Ohara M, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 16(3) 号: 3 ページ: e0247728-e0247728
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0247728
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful treatment by on-demand glecaprevir and pibrentasvir for hepatitis C flare during R-CHOP in patients with diffuse large B-cell lymphoma: a case report (2021)
  • 著者名/発表者名: Umemura Machiko、Suda Goki、Tsukamoto Shihori、Ebata Ko、Takahash Shinjiro、Sasaki Takashi、Nakajima Sae、Hirata Koji、Ozasa Mariko、Takano Masatoshi、Katagiri Masaki、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: BMC Infectious Diseases 巻: 21 号: 1
  • DOI: 10.1186/s12879-021-06091-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Baseline elevated serum angiopoietin-2 predicts long-term non-regression of liver fibrosis after direct-acting antiviral therapy for hepatitis C (2021)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Naoki、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Yamada Ren、Tokuchi Yoshimasa、Kubo Akinori、Kitagataya Takashi、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Ohara Masatsugu、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Kudo Yusuke、Nishida Mutsumi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 9207-9207
  • DOI: 10.1038/s41598-021-88632-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FGFR2 maintains cancer cell differentiation via AKT signaling in esophageal squamous cell carcinoma (2021)
  • 著者名/発表者名: Maehara Osamu、Suda Goki、Natsuizaka Mitsuteru、Shigesawa Taku、Kanbe Gouki、Kimura Megumi、Sugiyama Masaya、Mizokami Masashi、Nakai Masato、Sho Takuya、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Ohashi Shinya、Kagawa Shingo、Kinugasa Hideaki、Naganuma Seiji、Okubo Naoto、Ohnishi Shunsuke、Takeda Hiroshi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Cancer Biology & Therapy 巻: 22 号: 5-6 ページ: 372-380
  • DOI: 10.1080/15384047.2021.1939638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early response and safety of atezolizumab plus bevacizumab for unresectable hepatocellular carcinoma in patients who do not meet IMbrave150 eligibility criteria (2021)
  • 著者名/発表者名: Sho Takuya、Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 51 号: 9 ページ: 979-989
  • DOI: 10.1111/hepr.13693
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics and Lenvatinib Treatment Response of Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Iso-High Intensity in the Hepatobiliary Phase of EOB-MRI (2021)
  • 著者名/発表者名: Kubo Akinori、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Tokuchi Yoshimasa、Kitagataya Takashi、Ohara Masatsugu、Yamada Ren、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Kawagishi Naoki、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Ohnishi Shunsuke、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 14 ページ: 3633-3633
  • DOI: 10.3390/cancers13143633
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequency and Characteristics of Overestimated Renal Function in Japanese Patients with Chronic Liver Disease and Its Relation to Sarcopenia (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Sonoe、Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 13 号: 7 ページ: 2415-2415
  • DOI: 10.3390/nu13072415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible correlation between increased serum free carnitine levels and increased skeletal muscle mass following HCV eradication by direct acting antivirals (2021)
  • 著者名/発表者名: Tokuchi Yoshimasa、Suda Goki、et al.,
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 16616-16616
  • DOI: 10.1038/s41598-021-96203-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genomic profiling of intestinal/mixed‐type superficial non‐ampullary duodenal epithelial tumors (2021)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto Shuichi、Suda Goki、Ishikawa Marin、Hayashi Hideyuki、Nimura Satoshi、Matsuno Yoshihiro、Mori Ryo、Tanishima Shigeki、Kudo Takahiko、Takagi Tomofumi、Yamamoto Yoshiya、Ono Shoko、Shimizu Yuichi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: JGH Open 巻: 5 号: 9 ページ: 1071-1077
  • DOI: 10.1002/jgh3.12632
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonalcoholic steatohepatitis in hepatocarcinoma: new insights about its prognostic role in patients treated with lenvatinib (2021)
  • 著者名/発表者名: Rimini M.、Kudo M.、Tada T.、Shigeo S.、Kang W.、Suda G.、et al.,
  • 雑誌名: ESMO Open 巻: 6 号: 6 ページ: 100330-100330
  • DOI: 10.1016/j.esmoop.2021.100330
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prospect of lenvatinib for unresectable hepatocellular carcinoma in the new era of systemic chemotherapy (2021)
  • 著者名/発表者名: Sho Takuya、Morikawa Kenichi、Kubo Akinori、Tokuchi Yoshimasa、Kitagataya Takashi、Yamada Ren、Shigesawa Taku、Kimura Mugumi、Nakai Masato、Suda Goki、Natsuizaka Mitsuteru、Ogawa Koji、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: World Journal of Gastrointestinal Oncology 巻: 13 号: 12 ページ: 2076-2087
  • DOI: 10.4251/wjgo.v13.i12.2076
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tenofovir-disoproxil-fumarate modulates lipid metabolism via hepatic CD36/PPAR-alpha activation in hepatitis B virus infection (2021)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Suda G, Yamamoto Y, Furuya K, Baba M, Nakamura A, Miyoshi H, Kimura M, Maehara O, Yamada R, Kitagataya T, Yamamoto K, Shigesawa T, Nakamura A, Ohara M, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Ohnishi S, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 56 号: 2 ページ: 168-180
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01750-3
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recent advances in the treatment of hepatitis C virus infection for special populations and remaining problems (2021)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Sakamoto N
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: in press 号: 5 ページ: 1152-1158
  • DOI: 10.1111/jgh.15189
  • 査読あり
• [雑誌論文] Time-dependent changes in the seroprevalence of COVID-19 in asymptomatic liver disease outpatients in an area in Japan undergoing a second wave of COVID-19 (2020)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Ogawa K, Kimura M, Maehara O, Kitagataya T, Ohara M, Tokuchi Y, Kubo A, Yamada R, Shigesawa T, Suzuki K, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 5- 号: 10 ページ: 1196-1200
  • DOI: 10.1111/hepr.13551
  • 査読あり
• [雑誌論文] High serum angiopoietin‐2 level predicts non‐regression of liver stiffness measurement‐based liver fibrosis stage after direct‐acting antiviral therapy for hepatitis C (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawagishi Naoki、Suda Goki、Kimura Megumi、Maehara Osamu、Shimazaki Tomoe、Yamada Ren、Kitagataya Takashi、Shigesawa Taku、Suzuki Kazuharu、Nakamura Akihisa、Ohara Masatsugu、Umemura Machiko、Nakai Masato、Sho Takuya、Natsuizaka Mitsuteru、Morikawa Kenichi、Ogawa Koji、Kudo Yusuke、Nishida Mutsumi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: in press 号: 6 ページ: 671-681
  • DOI: 10.1111/hepr.13490
  • 査読あり
• [雑誌論文] Durable response without recurrence to Tolvaptan improves long-term survival (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakai M, Suda G, Kubo A, Tokuchi Y, Kitagataya T, Yamada R, Shigesawa T, Suzuki K, Nakamura A, Kawagishi N, Ohara M, Umemura M, Sho T, Morikawa K, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 55 号: 12 ページ: 1150-1161
  • DOI: 10.1007/s00535-020-01721-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the optimal psoas muscle mass index cut-off values, as measured by computed tomography, for the diagnosis of loss of skeletal muscle mass in Japanese people. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ohara M, Suda G, Kimura M, Maehara O, Shimazaki T, Shigesawa T, Suzuki K, Nakamura A, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Kobayashi T, Uebayashi M, Takagi R, Yokota I, Shimamura T, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: in press 号: 6 ページ: 715-725
  • DOI: 10.1111/hepr.13499
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prevalence, clinical course, and predictive factors of immune checkpoint inhibitor monotherapy-associated hepatitis in Japan. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitagataya T, Suda G, Nagashima K, Katsurada T, Yamamoto K, Kimura M, Maehara O, Yamada R, Shigesawa T, Suzuki K, Nakamura A, Ohara M, Umemura M, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Natsuizaka M, Morikawa K, Ogawa K, Ohnishi S, Komatsu Y, Hata H, Takeuchi S, Abe T, Sakakibara-Konishi J, Teshima T, Homma A, Sakamoto N.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: in press 号: 10 ページ: 1782-1788
  • DOI: 10.1111/jgh.15041
  • NAID: 120007160309
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative Glycomic Analysis of Sialyl Linkage Isomers by Sialic Acid Linkage-Specific Alkylamidation in Combination with Stable Isotope Labeling of α2,3-Linked Sialic Acid Residues (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanamatsu Hisatoshi、Nishikaze Takashi、Tsumoto Hiroki、Ogawa Koji、Kobayashi Takashi、Yokota Ikuko、Morikawa Kenichi、Suda Goki、Sho Takuya、Nakai Masato、Miura Nobuaki、Higashino Kenichi、Sekiya Sadanori、Iwamoto Shinichi、Miura Yuri、Furukawa Jun-ichi、Tanaka Koichi、Sakamoto Naoya
  • 雑誌名: Analytical Chemistry 巻: 91 号: 21 ページ: 13343-13348
  • DOI: 10.1021/acs.analchem.9b03617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of resistance-associated variants in genotype 2 hepatitis C virus on viral replication and susceptibility to antihepatitis C virus drugs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Suda G, Kimura M, Shigesawa T, Suzuki K, Nakamura A, Ohara M, Kawagishi N, Nakai M, Sho T, Maehara O, Shimazaki T, Morikawa K, Natsuizaka M, Ogawa K, Sakamoto N.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 49 号: 11 ページ: 1275-1285
  • DOI: 10.1111/hepr.13401
  • 査読あり