| 研究課題/領域番号 |
19K08459
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
志賀 永嗣 東北大学, 大学病院, 助教 (20583355)
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| 研究分担者 |
角田 洋一 東北大学, 大学病院, 助教 (50509205)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円)
2021年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
2020年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
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| キーワード | チオプリン製剤 / 薬理ゲノム / NUDT15 / チオプリン / 薬物代謝酵素 / 炎症性腸疾患 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
炎症性腸疾患治療に用いるチオプリン製剤は副作用を懸念し日本では使用を控えることが多い。この副作用は、近年新たに同定されたチオプリン代謝酵素であるNUDT15の遺伝的な酵素活性の違いで起こることが分かった。本研究では、チオプリン代謝に強く影響するNUDT15酵素の活性を、チオプリン製剤未投与患者で測定する方法を確立し、そこで測定される結果が実際にチオプリンを服用した場合の副作用の発生を予想できるか、適切な投与量の調整に有用であるかを明らかにし、最終的にはチオプリン服用前の適切な投与方法を設定するための臨床検査として確立することを目指す。
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| 研究成果の概要 |
チオプリン代謝酵素であるNUDT15の活性を直接測る方法を開発するため本研究が行われた。NUDT15が代謝するのは６TGTPであり、代謝産物は６TGMPであることから、まずはこれらを測定する方法を開発した。その後、各遺伝子型の被検者から赤血球を採取し、６TGTPを付加したうえで一定時間後に代謝産物である６TGMPを測定したところ、遺伝子型による違いが検出できた。これによって酵素活性を比較することは可能であることが示されたが、検体を保存する時間、保存方法で測定結果が大きく変動し、遺伝子型による違い以上の変化が出るため、実際の臨床で使用するにはさらなる安定化の方法が必要であると考えられた。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
古くから存在する免疫抑制剤であるチオプリン製剤は、炎症性腸疾患などの様々な疾患で現在も活用されている。日本人ではチオプリンを代謝する酵素であるNUDT15の遺伝子に複数のパターン（遺伝子型）が存在し、個人によって酵素の活性が大きく異なる。特に酵素の活性が極めて低いタイプ（日本人の１％）では白血球減少などの高度の副作用が発生する。現在NUDT15の遺伝子型検査が可能だが、特定の遺伝子多型しか検出できず未知の変異があった場合は検出されない。また、未知の変異が仮にあった場合、酵素活性がどう変わるかは不明であることから、直接酵素活性を測定可能であれば非常に有用である。
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