| 研究課題/領域番号 |
19K08460
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
石毛 和紀 筑波大学, 医学医療系, 客員研究員 (20597918)
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| 研究分担者 |
岡田 浩介 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80757526)
正田 純一 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90241827)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | NASH / 肝癌 / p62 / Nrf2 / NASH肝発癌 / 臓器連関 / 組織細胞特異的レスキューマウス |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究は，Nrf2およびp62を介したNASH肝発癌機構を明らかにすることを目的とする．そのために，①p62:Nrf2遺伝子二重欠失マウスとそれをベースにして作製した組織細胞特異的p62およびNrf2遺伝子レスキューマウスの表現型を比較し，組織別のNrf2とp62がどのように肝発癌に関与するか，②ヒト肝癌臨床検体を用いて，免疫組織学的解析を行い，Nrf2, p62がどのようにヒトNASH肝癌で発現し，肝癌の進行（予後）に関わるか，③肝細胞およびマクロファージ細胞（Kupffer細胞）を用いた細胞実験により，肝発癌シグナルにNrf2とp62がどのように関与するか，を明らかにする．
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| 研究成果の概要 |
p62およびNrf2遺伝子二重欠失（DKO）マウスは，高脂肪食摂餌で重症NASHと肝癌を発症する新規モデルマウスである．DKOマウスをベースに，肝細胞のみp62を発現する組織細胞特異的p62レスキューマウスはNASHの炎症線維化を抑制し，肝癌の発症を低下させた．ヒトNASH肝癌臨床標本についてNRF2とKEAP1の免疫染色を行い，患者情報との相関解析を行った．非癌部のNRF2の染色強度と核への局在は，肝炎症，線維化と関連したが，癌部のNRF2発現強度と局在は，病理学的悪性度や大きさと相関しなかった．
p62およびNrf2はNASH進展と肝癌発症に対して防御的に機能すると推測された．
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）は，単純性脂肪肝から発生し，肝硬変，肝癌へ進行する致死的疾患であるが，その発症進展機序は完全には解明されていない．本研究は，ヒトNASHおよび肝癌に類似する新規モデルの解析により，NASH肝発癌のメカニズムにp62やNrf2が関与する可能性を示唆し，今後の肝癌発症機序の解明に寄与すると考えられる．また，基礎と臨床の両面から，肝細胞のp62とNrf2がNASHと肝癌に対して防御的な役割を果たすことを見出したことにより，これらの分子が新しいNASHの治療標的と成り得る可能性を示した点で，将来的なNASH治療開発のための研究として意義が大きい．
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