体組成解析を基盤とする慢性肝疾患患者の包括的治療戦略

• 研究課題/領域番号: 19K08465
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53010:消化器内科学関連
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 清水 雅仁 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90402198)
• 研究分担者: 白上 洋平 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (50632816) ; 白木 亮 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 招へい教員 (60402195)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: サルコペニア / 慢性肝疾患 / 肥満 / 肝発癌 / 骨格筋 / サルコぺニア

研究開始時の研究の概要

サルコペニア（骨格筋量と筋力の低下）は、慢性肝疾患患者の予後やQOLを悪化させる。また肥満や内臓脂肪の増加は、肝発癌のリスク因子である。本研究は、体組成の違いによって惹起される様々な分子異常が肝臓の病態に及ぼす影響を明らかにすることで、体組成解析を基盤とする全く新しい慢性肝疾患に対する包括的治療法を開発することを目標とする。肥満やサルコペニアが健康のkey wordになっている昨今、これらの病態に対する国民の関心は高まっている。また肥満や過栄養による肝障害は開発国でも大きな健康問題となっており、本研究の推進は本邦のみならず、世界に対する有益なデータの発信に繋がることが期待される。

研究成果の概要

1. カルニチンは肝硬変患者の予後を改善する。2. 海綿骨スコアの評価は、肝硬変患者の椎体骨折リスクの予測に有用である。3. 握力低下は、肝硬変患者の不顕性および顕性肝性脳症の発症予測因子である。4. 内臓脂肪量の増加と高インスリン血症は、肝炎ウイルス陰性肝癌根治的治療後の再発リスクを高める。5. Stroop testは、不顕性肝性脳症の診断と顕性脳症の発症予測に有用である。6. 亜鉛欠乏症は、肝硬変患者の顕性肝性脳症の発症と予後を予測する。7. サルコペニアと低アルブミン血症は、肝硬変栄養療法の開始基準として適切である（肝硬変診療ガイドライン2020のAnnual Review版に引用）。

研究成果の学術的意義や社会的意義

サルコペニアと低アルブミン血症が肝硬変栄養療法の開始基準として適切であることを示し、「肝硬変診療ガイドライン2020」の栄養療法フローチャートの妥当性を証明した。本研究結果は、同ガイドラインのAnnual Review版に引用された。また不顕性肝性脳症は肝硬変の最大の合併症であるが、握力測定や亜鉛欠乏症の評価、さらにはStroop testを施行することで、同病態の診断や予後予測が可能であることを明らかにした。さらに内蔵脂肪の増加や骨病変（海綿骨の脆弱化）が、慢性肝疾患の病態に及ぼす影響を検討し、sarcopenia obesityやosteosarcopeniaの臨床的重要性を報告した。

研究成果

• [雑誌論文] Increased visceral adipose tissue and hyperinsulinemia raise the risk for recurrence of Non-B Non-C hepatocellular carcinoma after curative treatment. (2021)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Takai K, Miwa T, Maeda T, Hanai T, Shiraki M, Suetsugu A, Shimizu M.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 13 号: 7 ページ: 1542-1542
  • DOI: 10.3390/cancers13071542
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of the stroop test in diagnosing minimal hepatic encephalopathy and predicting overt hepatic encephalopathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Shiraki M, Nishimura K, Miwa T, Maeda T, Ogiso Y, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Shimizu M.
  • 雑誌名: Hepatol Commun 巻: 5 号: 9 ページ: 1518-1526
  • DOI: 10.1002/hep4.1738
  • 査読あり
• [雑誌論文] Utility of the SARC-F questionnaire for sarcopenia screening in patients with chronic liver disease: A multicenter cross-sectional study in Japan. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Hiraoka A, Shiraki M, Sugimoto R, Taniki N, Hiramatsu A, Nakamoto N, Iwasa M, Chayama, Shimizu M.
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 10 号: 15 ページ: 3448-3448
  • DOI: 10.3390/jcm10153448
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of nutritional therapy recommended in the Japanese Society of Gastroenterology/Japan Society of Hepatology evidence-based clinical practice guidelines for liver cirrhosis 2020. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Nishimura K, Miwa T, Maeda T, Ogiso Y, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Shimizu M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 56 号: 10 ページ: 928-937
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01821-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nutritional assessment tool for predicting sarcopenia in chronic liver disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Shiraki M, Nishimura K, Ogiso Y, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Shimizu M.
  • 雑誌名: JCSM Rapid Communications 巻: 4 ページ: 150-158
  • 査読あり
• [雑誌論文] Zinc deficiency predicts overt hepatic encephalopathy and mortality in liver cirrhosis patients with minimal hepatic encephalopathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Miwa T, Hanai T, Toshihide M, Ogiso Y, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Shiraki M, Katsumura N, Shimizu M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 51 号: 6 ページ: 662-673
  • DOI: 10.1111/hepr.13601
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for Liver Cirrhosis 2020. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Nagoshi S, Akahane T, Asaoka Y, Ueno Y, Ogawa K, Kawaguchi T, Kurosaki M, Sakaida I, Shimizu M, Taniai M, Terai S, Nishikawa H, Hiasa Y, Hidaka H, Miwa H, Chayama K, Enomoto N, Shimosegawa T, Takehara T, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 56 号: 7 ページ: 593-619
  • DOI: 10.1007/s00535-021-01788-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for liver cirrhosis 2020. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Nagoshi S, Akahane T, Asaoka Y, Ueno Y, Ogawa K, Kawaguchi T, Kurosaki M, Sakaida I, Shimizu M, Taniai M, Terai S, Nishikawa H, Hiasa Y, Hidaka H, Miwa H, Chayama K, Enomoto N, Shimosegawa T, Takehara T, Koike K.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 51 号: 7 ページ: 725-749
  • DOI: 10.1111/hepr.13678
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rapid depletion of subcutaneous adipose tissue during sorafenib treatment predicts poor survival in patients with hepatocellular carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Takai K, Miwa T, Taguchi D, Hanai T, Suetsugu A, Shiraki M, Shimizu M.
  • 雑誌名: Cancers (Basel) 巻: 12 号: 7 ページ: 1795-1795
  • DOI: 10.3390/cancers12071795
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Low Levels of Serum Tryptophan Underlie Skeletal Muscle Atrophy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya S, Nakamura N, Nakamura H, Mizutani T, Kaneda Y, Yamaguchi K, Matsumoto T, Kitagawa J, Kanemura N, Shiraki M, Hara T, Shimizu M, Tsurumi H.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 12 号: 4 ページ: 978-978
  • DOI: 10.3390/nu12040978
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The impact of sarcopenia and decrease in skeletal muscle mass in patients with advanced pancreatic cancer during FOLFIRINOX therapy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Uemura S, Iwashita T, Ichikawa H, Iwasa Y, Mita N, Shiraki M, Shimizu M.
  • 雑誌名: Br J Nutr 巻: 4 号: 10 ページ: 1-29
  • DOI: 10.1017/s0007114520003463
  • 査読あり
• [雑誌論文] Late evening snack with branched-chain amino acids supplementation improves survival in patients with cirrhosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Shiraki M, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Shimizu M.
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 9 号: 4 ページ: 1013-1013
  • DOI: 10.3390/jcm9041013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usefulness of carnitine supplementation for the complications of liver cirrhosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Shiraki M, Imai K, Suetugu A, Takai K, Shimizu M.
  • 雑誌名: Nutrients 巻: 12 号: 7 ページ: 1915-1915
  • DOI: 10.3390/nu12071915
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic impact of sarcopenic obesity after neoadjuvant chemotherapy followed by surgery in elderly patients with esophageal squamous cell carcinoma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Onishi S, Tajika M, Tanaka T, Yamada K, Abe T, Higaki E, Hosoi T, Inaba Y, Muro K, Shimizu M, Niwa Y.
  • 雑誌名: J Clin Med 巻: 9 号: 9 ページ: 2974-2974
  • DOI: 10.3390/jcm9092974
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sustained virological response by direct?acting antivirals reduces the recurrence risk of hepatitis C?related hepatocellular carcinoma after curative treatment (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai Kenji、Takai Koji、Hanai Tatsunori、Suetsugu Atsushi、Shiraki Makoto、Shimizu Masahito
  • 雑誌名: Molecular and Clinical Oncology 巻: - ページ: 111-116
  • DOI: 10.3892/mco.2019.1956
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid Depletions of Subcutaneous Fat Mass and Skeletal Muscle Mass Predict Worse Survival in Patients with Hepatocellular Carcinoma Treated with Sorafenib (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai Kenji、Takai Koji、Miwa Takao、Taguchi Daisuke、Hanai Tatsunori、Suetsugu Atsushi、Shiraki Makoto、Shimizu Masahito
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 8 ページ: 1206-1206
  • DOI: 10.3390/cancers11081206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homeostatic Model Assessment of Insulin Resistance for Predicting the Recurrence of Hepatocellular Carcinoma after Curative Treatment. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai K, Takai K, Hanai T, Suetsugu A, Shiraki M, Shimizu M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 20 号: 3 ページ: 605-605
  • DOI: 10.3390/ijms20030605
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of loop diuretics on skeletal muscle depletion in patients with liver cirrhosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Shiraki M, Miwa T, Watanabe S, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Moriwaki H, Shimizu M.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 49 号: 1 ページ: 82-95
  • DOI: 10.1111/hepr.13244
  • NAID: 40021909580
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of minimal hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis in Japan: A propensity score-matching analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hanai T, Shiraki M, Watanabe S, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Moriwaki H, Shimizu M.
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol. 巻: - 号: 10 ページ: 1809-1816
  • DOI: 10.1111/jgh.14635
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A nationwide survey on non-B, non-C hepatocellular carcinoma in Japan: 2011-2015 update. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tateishi R, Uchino K, Fujiwara N, Takehara T, Okanoue T, Seike M, Yoshiji H, Yatsuhashi H, Shimizu M, Torimura T, Moriyama M, Sakaida I, Okada H, Chiba T, Chuma M, Nakao K, Isomoto H, Sasaki Y, Kaneko S, Masaki T, Chayama K, Koike K.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 54 号: 4 ページ: 367-376
  • DOI: 10.1007/s00535-018-1532-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ワークショップ 16「肝癌のハイリスク患者 地域，職域，院内での拾い上げ」 肥満関連因子からみた根治治療後肝癌再発高リスク群の拾い上げ (2021)
  • 著者名/発表者名: 今井健二 高井光治 清水雅仁
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
• [学会発表] シンポジウム11「肝硬変:新ガイドラインの評価と集学的治療の最前線」 肝硬変診療ガイドライン2020栄養療法フローチャートの有用性に関する検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 華井竜徳 三輪貴生 清水雅仁
  • 学会等名: 第107回日本消化器病学会総会
• [学会発表] パネルディスカッション1「肝疾患におけるサルコペニアの診断と治療」 肝硬変患者におけるサルコペニア合併は顕性肝性脳症を予測する―競合リスクモデルおよび傾向スコアマッチング法を用いた検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三輪貴生 華井竜徳 清水雅仁
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] シンポジウム4「肝硬変のトータルマネジメント―QOL 改善と予後延長を目指して」 Late evening snackは肝硬変患者の予後を改善するか？ －傾向スコアマッチングおよび傾向スコア逆確率による重み付け解析による検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 華井竜徳 清水雅仁
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] パネルディスカッション7「門脈圧亢進症の診断と治療の進歩」 不顕性肝性脳症患者における亜鉛欠乏症は顕性脳症発症および予後予測因子である―競合リスクモデルを用いた検討 (2021)
  • 著者名/発表者名: 三輪貴生 華井竜徳 清水雅仁
  • 学会等名: 第57回日本肝臓学会総会
• [学会発表] パネルディスカッション7「重要臓器機能低下を踏まえた栄養管理の工夫：肝・腎・心・肺機能障害に着目して」 肝硬変におけるサルコペニアは骨粗鬆症と関連する (2021)
  • 著者名/発表者名: 華井竜徳 白木 亮 清水雅仁
  • 学会等名: 第36回日本臨床栄養代謝学会学術集会
• [学会発表] パネルディスカッション 肝硬変における握力と予後との関連について：性層別解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 華井竜徳 白木 亮 清水雅仁
  • 学会等名: 第56回日本肝臓学会総会
• [学会発表] ワークショップ「門脈圧亢進症におけるサルコペニアの実際と対策」肝硬変患者のサルコペニアと予後についての検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 白木 亮 華井竜徳 清水雅仁
  • 学会等名: 第27回日本門脈圧亢進症学会総会
• [学会発表] シンポジウム3「消化器疾患におけるサルコペニア」 消化器疾患におけるサルコペニアの検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 白木 亮 大西祥代 清水雅仁
  • 学会等名: 第105回日本消化器病学会総会
• [学会発表] ワークショップ9「肝疾患とサルコペニア・栄養異常-現状と展望-」 肝疾患サルコペニア判定における歩行速度の有用性について (2019)
  • 著者名/発表者名: 華井竜徳 白木 亮 清水雅仁
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] スポンサードセミナー2(シンポジウム)「肝硬変 (高齢化時代の肝硬変の合併症対策)」 合併症対策 ③筋痙攣 (2019)
  • 著者名/発表者名: 白木 亮 清水雅仁
  • 学会等名: 第22回日本高齢消化器病学会総会
• [学会発表] シンポジウム Stroop-testによるミニマル肝性脳症のスクリーニングについての検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 華井竜徳 白木 亮 清水雅仁
  • 学会等名: 第26回日本門脈圧亢進症学会総会
• [学会発表] 皮下脂肪量が肝細胞癌症例の臨床経過に与える影響-男女間の体組成の違いに着目した検討- (2019)
  • 著者名/発表者名: 今井健二 高井光治 華井竜徳 末次 淳 白木 亮 清水雅仁
  • 学会等名: 第55回肝臓学会総会
• [学会発表] 慢性肝疾患患者において蛋白低栄養はエネルギー低栄養と比して生存率低下と関連する (2019)
  • 著者名/発表者名: 華井竜徳 白木 亮 清水雅仁
  • 学会等名: 第42回日本栄養アセスメント研究会