| 研究課題/領域番号 |
19K08476
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53010:消化器内科学関連
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| 研究機関 | 自治医科大学 |
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研究代表者 |
眞嶋 浩聡 自治医科大学, 医学部, 教授 (10261869)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | 急性膵炎 / Rab7 / トリプシン / 酵素顆粒 / リソソーム / カテプシン / オートファジー / エキソサイトーシス / 成熟 / 異所性活性化 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
急性膵炎の発症にはトリプシンの活性化、NF-kBの活性化、オートファジー不全、小胞体ストレス、酸化ストレス、細胞内カルシウムシグナル異常などが関与することが分かってきたが、その詳細なメカニズムは不明である。今回、細胞内でトリプシンが異常に高度に活性化するマウスモデルを同定した。このモデルの解析を通じて膵腺房細胞内でのトリプシンの活性化の分子メカニズムを明らかにする。これにより、急性膵炎のトリプシンの異所性活性化のしくみが明らかとなり、急性膵炎発症のメカニズムに迫り、新たな治療法創生の可能性を探ることが可能になると考える。
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| 研究成果の概要 |
Rab7 KOマウスの解析を通じて、①Rab7は酵素顆粒やリソソームの成熟、恒常性の維持に重要な役割を果たしている、②Rab7KOマウスの腺房細胞では酵素顆粒やリソソームが未熟であり、カテプシンBの活性が既に亢進した状態にある、③未成熟な酵素顆粒に過剰な分泌刺激が加わることで、fragileなリソソームと相まって異常なトリプシン活性化が腺房細胞内で生ずる、④Rab7 KOマウスでは膵炎刺激のごく早期に膵内のRab7陽性細胞が増加（活性化？）する、ことを示すことができた。Rab7陽性細胞の正体、その細胞が膵炎抑制作用を持つのかどうかの検討が今後の課題である。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
Rab7が膵腺房細胞の恒常性の維持に重要な役割を果たしていること、膵炎に対して抑制的に作用することが明らかとなった。Rab7 KOマウスの実験的膵炎のごく初期に見られたRab7陽性細胞の正体、その果たしている役割を詳細に解析することで、膵炎の新たな治療法の開発につながる可能性がある。
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