研究課題
基盤研究(C)
本研究ではHBVのコア領域の変異が、このウイルスのライフサイクルに与える影響を解析することを目的とする。HBVのコア領域には、病態が進行した患者に多くの変異が検出される領域があることが知られている。特にI97Lの変異は、遺伝子型C株のコア領域に最も多くみられる変異のひとつであり、この変異ウイルスを持つHBe抗原陰性の慢性肝炎患者ではHBs抗原量とHBV DNA量の自然低下が期待できることが報告されている。そこで、本研究ではI97Lを含むコア領域の変異がHBVのライフサイクルに与える影響を解析し、HBs抗原量やHBV DNA量の低下を引き起こすメカニズムの解明を目的とする。
B型慢性肝炎の臨床的治癒に関与していることが報告されているコア領域I97Lの変異がHBVのライフサイクルに与える影響を解析した。その結果、I97L変異を持つHBVでは通常のHBVと比較して感染性が低下しており、ウイルス粒子中に一本鎖ゲノムを持つ未成熟なウイルスが産生されることが明らかとなった。また、I97L変異株ではHBVの細胞への吸着や侵入効率には差を認めなかったが、感染後のcccDNA生成効率が低下しており、またリサイクル依存性cccDNAの生成効率の低下も確認された。これらの特徴がI97L変異が関わる臨床的治癒に関与していると考えられた。
現行のB型慢性肝炎治療では臨床的治癒が治療目標とされている。これまでにB型慢性肝炎症例のHBVゲノムの解析から、コア領域I97Lの変異が臨床的治癒に関与していることが報告されている。そこで、このI97Lの変異がHBVのライフサイクルに与える影響を解析した。その結果、I97L変異は一本鎖ゲノムを持つ未熟なウイルスを産生し、cccDNA生成効率の低下に関与してることが明らかとなった。そして、このcccDNA合成効率の低下が、感染HBV量を減少を引き起こし臨床的治癒の成立に寄与していると考えられた。臨床的治癒の達成のためには感染細胞中のcccDNA量を低下させる治療法の確立が必要と考えられた。
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Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology
巻: 12 号: 5 ページ: 1583-1598
10.1016/j.jcmgh.2021.07.013
