"心臓側の沈着促進因子”同定による、心アミロイドーシスの新規治療法開発

• 研究課題/領域番号: 19K08493
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 泉家 康宏 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (10515414)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 心アミロイドーシス / 遺伝子発現 / 心筋生検 / 心臓MRI / トランスサイレチン型心アミロイドーシス / 沈着促進因子 / 網羅的解析

研究開始時の研究の概要

心不全の原因疾患として,これまで希少疾患と考えられてきた心アミロイドーシス,その中でも野生型トランスサイレチンアミロイドーシス(wild-type transthyretin amyloidosis: ATTRwt)の占める割合が予想以上に多いことが明らかになってきた. ATTRwtに対する治療法の開発はこれまでトランスサイレチン(TTR)を標的としたものばかりであり,アミロイド線維が沈着する心臓の微小環境に着目した研究は皆無である.本研究により,TTR由来のアミロイドの沈着促進因子を明らかにすることができれば,その因子をターゲットとした新規治療法の開発に繋がると考えられる.

研究成果の概要

トランスサイレチン型アミロイドーシス患者において心臓病変の発症機序は不明である。本研究では心臓自体にトランスサイレチンの沈着を促進する変化があるのではないかと仮説を立て、心筋生検サンプルを網羅的に解析することでアミロイド沈着促進因子の同定を試みた。肥大型心筋症患者の心筋生検サンプルをコントロールとして遺伝子発現レベルを次世代シークエンサーで検出した。392個の遺伝子がトランスサイレチン型心アミロイドーシスで2倍以上に増加し、309個の遺伝子が2倍以上に低下していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心不全の基礎疾患として野生型トランスサイレチンアミロイドーシス(wild-type transthyretin amyloidosis: ATTRwt)が予想以上に多いことが明らかになってきた。これまでのATTRwtに対する治療法は、沈着物質となるトランスサイレチンを標的とするものが多く、沈着臓器である心臓側から見た治療法の開発は皆無であった。本研究成果により、トランスサイレチン由来のアミロイド線維が沈着しやすい心臓の遺伝子発現が明らかとなった。これらの遺伝子の機能解析を進めることで、新しい側面から見たATTRwtの治療法の開発に繋がると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Epicardial adipose tissue volume is an independent predictor of left ventricular reverse remodeling in patients with non-ischemic cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Y, Shibata A, Yoshida T, Tanihata A, Hayashi H, Kitada R, Ehara S, Izumiya Y, Fukuda D.
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: In press ページ: 60-65
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2022.03.051
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thigh Intramuscular Fat on Prognosis of Patients With Nonischemic Cardiomyopathy (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Shibata A, Tanihata A, Hayashi H, Yamaguchi Y, Kitada R, Ehara S, Izumiya Y, Yoshiyama M.
  • 雑誌名: Am J Cardiol. 巻: In press ページ: 113-119
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2021.12.059
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased oxidative stress during exercise predicts poor prognosis in patients with acute decompensated heart failure (2021)
  • 著者名/発表者名: Shibata A, Izumiya Y*, Yamaguchi Y, Kitada R, Iwata S, Ehara S, Izumi Y, Hanatani A, Yoshiyama M.
  • 雑誌名: ESC Heart Fail. 巻: 8 号: 5 ページ: 3885-3893
  • DOI: 10.1002/ehf2.13538
  • NAID: 120007163640
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] How to Identify Transthyretin Cardiac Amyloidosis at an Early Stage. (2021)
  • 著者名/発表者名: Izumiya Y*, Hayashi H, Ishikawa H, Shibata A, Yoshiyama M
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 60 ページ: 1-7
  • NAID: 130007965411
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Severe Obstructive Sleep Apnea is Associated with Coronary Microvascular Dysfunction and Obstruction in Patients with ST-Elevation Myocardial Infarction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa Y, Izumiya Y*, Tamita K, Hayashi H, Ishikawa H, Shibata A, Yamamuro A, Yoshiyama M.
  • 雑誌名: Eur Heart J Acute Cardiovasc Care. 巻: In press
  • NAID: 120007034007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Japanese Circulation Society Joint Working Group. JCS 2020 Guideline on Diagnosis and Treatment of Cardiac Amyloidosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitaoka H, Izumi C, Izumiya Y, Inomata T, Ueda M, Kubo T, Koyama J, Sano M, Sekijima Y, Tahara N, Tsukada N, Tsujita K, Tsutsui H, Tomita T, Amano M, Endo J, Okada A, Oda S, Takashio S, Baba Y, Misumi Y, Yazaki M, Anzai T, Ando Y, Isobe M, Kimura T, Fukuda K
  • 雑誌名: Circ J. 巻: 84 ページ: 1610-1671
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Successful treatment for a patient with chronic thromboembolic pulmonary hypertension comorbid with essential thrombocythemia with the JAK2 V617F mutation by balloon pulmonary angioplasty. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Izumiya Y*, Hayashi H, Ichikawa Y, Ishikawa H, Shibata A, Yamazaki T, Yoshiyama M.
  • 雑誌名: Respir Med Case Rep. 巻: In press
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Soluble urokinase-type plasminogen activator receptor represents exercise tolerance and predicts adverse cardiac events in patients with heart failure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa H, Izumiya Y, Shibata A, Ichikawa Y, Yamaguchi T, Yamaguchi Y, Kitada R, Iwata S, Ehara S, Tomita S, Hanatani A, Yoshiyama M.
  • 雑誌名: Heart Vessels. 巻: 35 号: 5 ページ: 681-688
  • DOI: 10.1007/s00380-019-01538-3
  • NAID: 120006936889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Successful catheter ablation improves exercise tolerance in persistent atrial fibrillation patients, especially those with reduced ventricular contraction, preserved atrial function, or a high CHADS2 score. (2020)
  • 著者名/発表者名: Katayama H, Shibata A, Doi A, Ishikawa H, Tamura S, Yamaguchi Y, Matsuo M, Yoshiyama T, Tatsumi H, Iwata S, Ehara S, Izumiya Y, Yoshiyama M.
  • 雑誌名: J Cardiol. 巻: 75 号: 5 ページ: 529-536
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2019.10.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Statement on the Appropriate Administration of Tafamidis in Patients With Transthyretin Cardiac Amyloidosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Endo Jin、Sano Motoaki、Izumiya Yasuhiro、Tsujita Kenichi、Nakamura Kazufumi、Tahara Nobuhiro、Kuwahara Koichiro、Inomata Takayuki、Ueda Mitsuharu、Sekijima Yoshiki、Ando Yukio、Tsutsui Hiroyuki、Isobe Mitsuaki、Fukuda Keiichi
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 号: 1 ページ: 15-17
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-0811
  • NAID: 130007772713
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-12-25
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combination of Commonly Examined Parameters Is a Useful Predictor of Positive ^{99 m}Tc-Labeled Pyrophosphate Scintigraphy Findings in Elderly Patients With Suspected Transthyretin Cardiac Amyloidosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Marume K, Takashio S, Nishi M, Hirakawa K, Yamamoto M, Hanatani S, Oda S, Utsunomiya D, Shiraishi S, Ueda M, Yamashita T, Sakamoto K, Yamamoto E, Kaikita K, Izumiya Y, Yamashita Y, Ando Y, Tsujita K.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 83 号: 8 ページ: 1698-1708
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-19-0255
  • NAID: 130007683018
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2019-07-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical potential of dual-energy cardiac CT in cardiac amyloidosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Oda S, Nakaura T, Utsunomiya D, Hirakawa K, Takashio S, Izumiya Y, Tsujita K, Kawano Y, Okuno Y, Hata H, Matsuoka M, Yamashita T, Ueda M, Ando Y, Yamashita Y.
  • 雑誌名: Amyloid. 巻: 26 号: sup1 ページ: 91-92
  • DOI: 10.1080/13506129.2019.1582021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Guidelines in A New Era for Cardiac Amyloidosis (2021)
  • 著者名/発表者名: 泉家康宏
  • 学会等名: 2021 TSOC Annual Scientific Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Current diagnosis and treatment of Cardiac Amyloidosis in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: 泉家康宏
  • 学会等名: 2021 TSOC Annual Scientific Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] アミロイドーシスにおける タファミジスメグルミンの是非 (2021)
  • 著者名/発表者名: 泉家康宏
  • 学会等名: 第69回 日本心臓病学会学術集会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] アミロイドーシスの診断と治療 up to date (2021)
  • 著者名/発表者名: 泉家康宏
  • 学会等名: 第25回 日本心不全学会学術集会 教育講演
  • 招待講演
• [学会発表] Guideline on Diagnosis and Treatment of Cardiac Amyloidosis in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: 泉家康宏
  • 学会等名: 2021 Annual Meeting of Society of Nuclear Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 心アミロイドーシスの 心エコーによる早期診断 (2020)
  • 著者名/発表者名: 泉家康宏
  • 学会等名: 日本心エコー図学会第31回学術集会シンポジウム
• [学会発表] トランスサイレチン型心アミロイドーシスの最新の治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 泉家康宏
  • 学会等名: 第６回日本心筋症研究会シンポジウム
• [学会発表] ATTRwt心アミロイドーシスの最新の治療 (2020)
  • 著者名/発表者名: 泉家康宏
  • 学会等名: 第24回日本心不全学会学術集会 シンポジウム
• [学会発表] 心筋シンチグラフィによる トランスサイレチン型心アミ ロイドーシスの抽出 (2020)
  • 著者名/発表者名: 泉家康宏
  • 学会等名: 第24回日本心不全学会学術集会 シンポジウム
• [学会発表] トランスサイレチン型 心アミロイドーシスの 的確な診断と最新の治療 (2019)
  • 著者名/発表者名: 泉家康宏
  • 学会等名: 日本心臓病学会
• [図書] 今日の治療指針 (2021)
  • 著者名/発表者名: 泉家康宏
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 心エコー (2021)
  • 著者名/発表者名: 泉家康宏
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 文光堂