心臓突然死に関連する遺伝子異常・多型の解明と人工知能（AI）の応用

• 研究課題/領域番号: 19K08505
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 相庭 武司 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 病院, 部長 (40574348)
• 研究分担者: 高橋 篤 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (50392014) ; 西村 邦宏 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (70397834)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2023-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2022年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 心臓突然死 / 心室細動 / 遺伝子 / 不整脈 / 心筋症 / イオンチャネル / 全エクソン解析 / 心室頻拍 / 突然死 / 心電図 / 遺伝多型 / リスク

研究開始時の研究の概要

本研究は心臓突然死の主な原因である心室細動(VF)の発症リスクをゲノムレベルから評価することを目的とする。そのためにVF・心肺蘇生後の患者から得たゲノム試料を全エクソン解析（WES）とゲノムワイド関連解析(GWAS)により網羅的にVF発症に関連する変異・バリアント・多型(SNPs)を抽出する。さらに人工知能(AI)を利用し各バリアントやSNPs、臨床情報がVF発症リスクに最大となるの組み合わせを同定し、その点数(Polygenic Risk Score)を算出する。最終的には突然死リスクを評価できるGene panelの開発を目標とする。

研究成果の概要

我が国の院外心停止は年間で7万人超認め多くが心室細動/心停止(VF/CPA)である。中～高齢の心臓突然死の原因の多くは虚血性心疾患と推定されるが、若年者の原因は明らかではなく遺伝的異常も原因と考えられる。このような原因不明の心室細動（idiopathic VF: IVF）の遺伝学的要因は、これまで未解明であった。
本研究では合計184人のVF/CPA蘇生後患者に対して、網羅的遺伝子解析を実施しその原因と考えられる遺伝子異常について調査した。その結果15%の患者において心臓血管疾患や筋疾患に関連する病的あるいは病的の可能性がある遺伝子バリアントを有していることが判明した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

突然の心室細動による心事故は若年者、働き盛りの成人に多いことから、社会や家族におよぼす影響は計り知れない。心臓突然死リスクの一つとして、遺伝学的異常を示すことで患者本人のみならず家族における突然死リスクを評価することが可能となる。特に若年における未診断あるいは原因不明の突然死を予防できることの社会的意義は大変大きい。

研究成果

• [国際共同研究] AMC(オランダ)
• [雑誌論文] Targeted deep sequencing analyses of long QT syndrome in a Japanese population (2022)
  • 著者名/発表者名: NagataY、WatanabeR、EichhornC、OhnoS、AibaT、IshikawaT、NakanoY、AizawaY、HayashiKi、MurakoshiN、NakajimaT、YagiharaN、MishimaH、SudoT、HiguchiC、TakahashiA、SekineA、MakiyamaT、TanakaY、WatanabeA、TachibanaM、MoritaH、YoshiuraK-i、TsunodaT、WatanabeH、KurabayashiM、NogamiA、KiharaY、HorieM、ShimizuW、MakitaN、TanakaT
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 12 ページ: e0277242-e0277242
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0277242
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association Between Deleterious SCN5A Variants and Ventricular Septal Defect in Young Patients With Brugada Syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Keisuke、Sonoda Keiko、Aoki Hisaaki、Nakamura Yuko、Watanabe Seiichi、Yoshida Yoko、Hoshino Kenji、Ozawa Junichi、Imamura Tomohiko、Aiba Takeshi、Kato Koichi、Makiyama Takeru、Kusano Kengo、Horie Minoru、Ohno Seiko
  • 雑誌名: JACC: Clinical Electrophysiology 巻: 8 号: 3 ページ: 297-305
  • DOI: 10.1016/j.jacep.2022.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of cascade screening for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia type 1 (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimamoto K, Ohno S, Kato K, Takayama K, Sonoda K, Fukuyama M, Makiyama T, Okamura S, Asakura K, Imanishi N, Kato Y, Sakaguchi H, Kamakura T, Wada M, Yamagata K, Ishibashi K, Inoue Y, Miyamoto K, Nagase S, Kusano K, Horie M, Aiba T.
  • 雑誌名: Heart 巻: - 号: 11 ページ: 2021-320220
  • DOI: 10.1136/heartjnl-2021-320220
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An International Multicenter Cohort Study on β-Blockers for the Treatment of Symptomatic Children With Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia (2022)
  • 著者名/発表者名: Peltenburg, P. J. Kallas, D. Bos, J. M. Lieve, K. V. V. Franciosi, S. Roston, T. M. Denjoy, I. Sorensen, K. B. Ohno, S. Shimizu, W. Horie, M. Leenhardt, A. Ackerman, M. J. Sanatani, S. van der Werf, C. Wilde, A. A. M.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 145 号: 5 ページ: 333-344
  • DOI: 10.1161/circulationaha.121.056018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Case report of a ventricular fibrillation storm with a cardiac conduction disorder and HCN4 variant 18 years after ablation of atrial flutter (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Toshihiro、Fukuzawa Koji、Aiba Takeshi、Ohno Seiko
  • 雑誌名: European Heart Journal - Case Reports 巻: 6 号: 11 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1093/ehjcr/ytac431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unusual Overlapping Cardiac Sarcoidosis and Long-QT Type 3 Induced Ventricular Fibrillation (2021)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Tatsuya、Aiba Takeshi、Ueda Nobuhiko、Nakajima Kenzaburo、Yamada-Inoue Yuko、Kamakura Tsukasa、Wada Mitsuru、Yamagata Kenichiro、Ishibashi Kohei、Tateishi Emi、Kiso Keisuke、Ikeda Yoshihiko、Ishibashi-Ueda Hatsue、Miyamoto Koji、Nagase Satoshi、Noda Takashi、Kusano Kengo
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 60 号: 1 ページ: 85-89
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.5018-20
  • NAID: 130007965451
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2021-01-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genotype-Phenotype Correlation of <i>SCN5A</i> Genotype in Patients With Brugada Syndrome and Arrhythmic Events: Insights From the SABRUS in 392 Probands (2021)
  • 著者名/発表者名: Milman A、Behr ER.、Gray B、Aiba T, Belhassen B et al.
  • 雑誌名: Circulation: Genomic and Precision Medicine 巻: 14 号: 5
  • DOI: 10.1161/circgen.120.003222
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Estimating the Posttest Probability of Long QT Syndrome Diagnosis for Rare <i>KCNH2</i> Variants (2021)
  • 著者名/発表者名: Kozek K, Wada Y, Makita N, Ishikawa T, Crotti L, Kroncke BM, et al.
  • 雑誌名: Circulation: Genomic and Precision Medicine 巻: 14 号: 4
  • DOI: 10.1161/circgen.120.003289
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Enhancing rare variant interpretation in inherited arrhythmias through quantitative analysis of consortium disease cohorts and population controls (2020)
  • 著者名/発表者名: 2.Walsh R, Lahrouchi N, Tadros R, Kyndt F, Glinge C, Postema PG, et al.
  • 雑誌名: Genetics in Medicine 巻: 23 号: 1 ページ: 47-58
  • DOI: 10.1038/s41436-020-00946-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SCN5A Mutation Type and a Genetic Risk Score Associate Variably With Brugada Syndrome Phenotype in SCN5A Families (2020)
  • 著者名/発表者名: 3.Wijeyeratne YD, Tanck MW, Mizusawa Y, Batchvarov V, Barc J, Crotti L, et al.
  • 雑誌名: Circulation: Genomic and Precision Medicine 巻: 13 号: 6
  • DOI: 10.1161/circgen.120.002911
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] First episode of ventricular fibrillation in an 84-year-old man with long-QT type 2 syndrome: A case report (2020)
  • 著者名/発表者名: Miki Tomonori、Senoo Keitaro、Okura Takashi、Shiraishi Hirokazu、Shirayama Takeshi、Aiba Takeshi、Matoba Satoaki
  • 雑誌名: Journal of Cardiology Cases 巻: 22 号: 6 ページ: 257-259
  • DOI: 10.1016/j.jccase.2020.07.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Subcutaneous and transvenous implantable cardioverter defibrillator in high-risk long-QT syndrome type 3 associated with Val411Met mutation in SCN5A (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama Yasuhiro、Aiba Takeshi、Ueda Nobuhiko、Nakajima Kenzaburo、Kamakura Tsukasa、Wada Mitsuru、Yamagata Kenichiro、Ishibashi Kohei、Inoue Yuko、Miyamoto Koji、Nagase Satoshi、Noda Takashi、Yasuda Satoshi、Shimizu Wataru、Kusano Kengo
  • 雑誌名: Journal of Cardiology Cases 巻: 22 号: 5 ページ: 238-241
  • DOI: 10.1016/j.jccase.2020.07.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An International Multicenter Evaluation of Type 5 Long QT Syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Roberts J.、Asaki S. Y、Mazzanti A, Bos J. M、Tuleta I、Muir Alison R.、Crotti L, Krahn A D.、Kutyifa V、Shoemaker M. B、Johnsrude CL.、Aiba T et al.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 141 号: 6 ページ: 429-439
  • DOI: 10.1161/circulationaha.119.043114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transethnic genome-wide association study provides insights in the genetic architecture and heritability of long QT syndrome (2020)
  • 著者名/発表者名: Lahrouchi N, Tadros R, Crotti R, Mizusawa Y, Aiba T, K&auml;&auml;b S, Priori SG , Guicheney P, Tan HL, Newton-Cheh C ,Ackerman MJ, Schwartz PJ, Schulze-Bahr E , Probs Vt ,Horie M , Wilde AM, Tanck MT , Bezzina CR
  • 雑誌名: Circulation 巻: -
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term prognosis of patients with J-wave syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kamakura T, Shinohara T, Yodogawa K, Murakoshi N, Morita H, Takahashi N, Inden Y, Shimizu W, Nogami A, Horie M, Aiba T, Kusano K.
  • 雑誌名: Heart 巻: 106 号: 4 ページ: 299-306
  • DOI: 10.1136/heartjnl-2019-315007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Case reports of a c.475G>T, p.E159* lamin A/C mutation with a family history of conduction disorder, dilated cardiomyopathy and sudden cardiac death (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa Tetsuro、Ichimura Shohei、Hijioka Naoko、Kaneshiro Takashi、Yoshihisa Akiomi、Kunii Hiroyuki、Nakazato Kazuhiko、Ishida Takafumi、Suzuki Osamu、Ohno Seiko、Aiba Takeshi、Ohtani Hiroshi、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: BMC Cardiovascular Disorders 巻: 19 号: 1 ページ: 298-298
  • DOI: 10.1186/s12872-019-01282-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Implantable cardioverter-defibrillators in previously undiagnosed patients with catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia resuscitated from sudden cardiac arrest (2019)
  • 著者名/発表者名: van der Werf Christian、Lieve Krystien V、Seiko Ohno、Leenhardt Antoine、Ackerman Michael J、Wilde Arthur A、et al.
  • 雑誌名: European Heart Journal 巻: 40 号: 35 ページ: 2953-2961
  • DOI: 10.1093/eurheartj/ehz309
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Risk stratification and Gene-guided treatment in patients with Long QT syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Aiba Takeshi
  • 学会等名: THRS (Taiwan Heart Rhythm Society)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Genetic basis sudden cardiac death in Japan (2021)
  • 著者名/発表者名: Aiba Takeshi
  • 学会等名: Korean Heart Rhythm Society (KHRS2021 Virtual)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Prediction of Sudden Cardiac Death by Comprehensive Genetic Screening (2021)
  • 著者名/発表者名: Aiba Takeshi
  • 学会等名: European Society of Cardiology (ESC2021)
  • 国際学会 / 招待講演