クローン性造血に着目した心不全に対する新しい治療戦略

• 研究課題/領域番号: 19K08523
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 竹石 恭知 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (40272067)
• 研究分担者: 三阪 智史 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (50793080) ; 横川 哲朗 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (80748773) ; 池田 和彦 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90381392)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2021年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: clonal hematopoiesis / JAK2V617F / pulmonary hypertension / ACVRL1 / ALK1 / Pulmonary hypertension / JAK2変異 / JAK2 / heart failure / monoclonal hematopoiesis

研究開始時の研究の概要

クローン性造血が心血管疾患のリスク因子となることが報告されたが、心血管疾患症例において、JAK2V617F変異を有する頻度や臨床病態との関連については明らかではない。本研究では、JAK2V617Fクローン性造血細胞が心疾患、とくに心不全の病態にどのように関与するのか、ヒト血液検体、マウスモデル、培養細胞を用いて、臨床から基礎まで一貫して分子病態を解明し、心不全の新たな治療戦略を確立することを目指す。

研究成果の概要

クローン性造血は加齢と心血管疾患を繋ぐ現象として注目を集めている。血液疾患を認めない肺高血圧症患者の約7%にJAK2V617Fクローン性造血を確認した。低酸素暴露による肺高血圧症マウスモデルでは、JAK2V617Fクローンは肺動脈リモデリングと肺高血圧症を増悪させた。JAK2V617Fは骨髄造血幹細胞から肺好中球へ分化するに従って、ACVRL1（ALK1)の発現を増加させ、ALK1阻害は肺高血圧症の増悪を改善した。ALK1阻害薬はJAK2変異クローン性造血を有する肺高血圧症に有効な治療戦略となる可能性がある。

研究成果の学術的意義や社会的意義

加齢に伴って造血幹細胞に突然変異が生じると、単一クローンに由来する血液細胞の増殖が末梢血中に観察される。これは加齢と心血管疾患を結ぶ現象として注目される。ALK1阻害薬がJAK2変異クローン性造血を有する肺高血圧症に有効な治療戦略となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension with ALK1 upregulation in lung neutrophils (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimishima Yusuke、Misaka Tomofumi、Yokokawa Tetsuro、Wada Kento、Ueda Koki、Sugimoto Koichi、Minakawa Keiji、Nakazato Kazuhiko、Ishida Takafumi、Oshima Motohiko、Koide Shuhei、Shide Kotaro、Shimoda Kazuya、Iwama Atsushi、Ikeda Kazuhiko、Takeishi Yasuchika
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 12 号: 1 ページ: 6177-6177
  • DOI: 10.1038/s41467-021-26435-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NT-proBNP for risk prediction in heart failure: Identification of optimal cutoffs across body mass index categories. (2021)
  • 著者名/発表者名: Vergaro G, Gentile F, Meems LM, Aimo A, Richards AM, Lam CS, Latini R, Staszewsky L, Anand IS, Cohn JN, Ueland T, Gullestad L, Aukrus P, Rocca HP, Bayes-Genis A, Yoshihisa A, Takeishi Y, et al.
  • 雑誌名: JACC Heart Failure 巻: 9 号: 9 ページ: 653-663
  • DOI: 10.1016/j.jchf.2021.05.014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Significance of contact force on esophageal thermal injury during relative high-power short-duration ablation of atrial fibrillation. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kaneshiro T, Amami K, Hijioka N, Nodera M, Yamada S, Yokokawa T, Misaka T, Hikichi T, Yoshihisa A, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Circulation Arrhythmia Electrophysiology 巻: 14 号: 6
  • DOI: 10.1161/circep.121.009897
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crucial role of hematopoietic JAK2V617F in the development of aortic aneurysms. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Minakawa K, Sugimito K, Ishida T, Morishita S, Komatsu N, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Haematologica 巻: - 号: 7 ページ: 1910-1922
  • DOI: 10.3324/haematol.2020.264085
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Blood-based epigenetic markers of FKBP5 gene methylation in patients with dilated cardiomyopathy. (2021)
  • 著者名/発表者名: Wada K, Misaka T, Yokokawa T, Kimishima Y, Kaneshiro T, Oikawa M, Yoshihisa A, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Journal of American Heart Association 巻: 10 号: 21
  • DOI: 10.1161/jaha.121.021101
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis and JAK2V617F mutations in patients with cardiovascular disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Minakawa K, Kaneshiro T, Yoshihisa A, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 雑誌名: JACC: CardioOncology 巻: 3 ページ: 134-136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intrarenal Doppler ultrasonography reflects hemodynamics and predicts prognosis in patients with heart failure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshihisa A, Watanabe K, Sato Y, Ishibashi S, Matsuda M, Yamadera Y, Ichijo Y, Yokokawa T, Misaka T, Oikawa M, Kobayashi A, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 10 号: 1 ページ: 22257-22257
  • DOI: 10.1038/s41598-020-79351-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical implications of hepatic hemodynamic evaluation by abdominal ultrasonographic imaging in patients with heart failure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshihisa A, Ishibashi S, Matsuda M, Yamadera Y, Ichijo Y, Sato Y, Yokokawa T, Misaka T, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Takeishi Y.
  • 雑誌名: Journal of American Heart Association 巻: 9 号: 15
  • DOI: 10.1161/jaha.120.016689
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Atrial fibrillation is associated with impaired exercise capacity and adverse prognosis in patients with heart failure with mid-range ejection fraction. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Yoshihisa A, Kimishima Y, Yokokawa T, Abe S, Shimizu T, Misaka T, Yamada S, Sato T, Kaneshiro T, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Takeishi Y.
  • 雑誌名: European Journal of Preventive Cardiology 巻: 27 号: 19 ページ: 2322-2325
  • DOI: 10.1177/2047487319894106
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Associations of benzodiazepine with adverse prognosis in heart failure patients with insomnia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Yoshihisa A, Hotsuki Y, Watanabe K, Kimishima Y, Kiko T, Kanno Y, Yokokawa T, Abe S, Misaka T, Sato T, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 9 号: 7
  • DOI: 10.1161/jaha.119.013982
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired frontal brain activity in patients with heart failure assessed by near-infrared spectroscopy. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ichijo Y, Kono S, Yoshihisa A, Misaka T, Kaneshiro T, Oikawa M, Miura I, Yabe H, Takeishi Y
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc 巻: 9 号: 3
  • DOI: 10.1161/jaha.119.014564
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crucial role of NLRP3 inflammasome in a murine model of Kawasaki disease. (2020)
  • 著者名/発表者名: 4)Anzai F, Watanabe S, Kimura H, Kamata R, Karasawa T, Komada T, Nakamura J, Nagi-Miura N, Ohno N, Takeishi Y, Takahashi M
  • 雑誌名: J Mol Cell Cardiol 巻: 138 ページ: 185-196
  • DOI: 10.1016/j.yjmcc.2019.11.158
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-sensitivity troponin T, NT-proBNP and glomerular filtration rate: A multimarker strategy for risk stratification in chronic heart failure (2019)
  • 著者名/発表者名: Aimo Alberto、Yoshihisa Akiomi、Takeishi Yasuchika、Egstrup Michael、Gustafsson Ida、Gaggin Hanna K.、Eggers Kai M.、Huber Kurt、Tentzeris Ioannis、Wilson Tang W.H.、Grodin Justin L.、Passino Claudio、Emdin Michele
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 277 ページ: 166-172
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2018.10.079
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Revisiting the obesity paradox in heart failure: Per cent body fat as predictor of biomarkers and outcome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Aimo A, Januzzi JL, Vergaro G, Clerico A, Latini R, Meessen J, Anand IS, Cohn JN, Gravning J, Ueland T, Nymo SH, Rocca HP, Bayes-Genis A, Lupón J, Boer RA, Yoshihisa A, Takeishi Y, Egstrup M, Gustafsson I, Gaggin HK, Eggers KM, Huber K, Tentzeris I, Ripoli A, Passino C, Emdin M
  • 雑誌名: Eur J Prev Cardiol 巻: 26 号: 16 ページ: 1751-1759
  • DOI: 10.1177/2047487319852809
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Hematopoietic calr frameshift mutation exacerbates hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Misaka T, Kimishima Y, Minakawa K, Sugimoto K, Nakazato K, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Small hematopoietic clones with jak2v617f causally lead to pulmonary hypertension through neutrophil selective migration and maturation from the precursors in the lungs. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Sugimoto K, Minakawa K, Ikeda K, Nakazato K, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Serum level of membrane type 1-matrix metalloproteinase inversely corelates with right ventricular systolic pressure and mean pulmonary artery pressure in pulmonary hypertension. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Misaka T, Yoshihisa A, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Resting energy expenditure is important factor to predict cardiac mortality in chronic heart failure. (2021)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Yoshihisa A, Ishida T, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] Prognostic value of relative flow reserve by hybrid 13N-ammonia positron emission tomography/magnetic resonance imaging in coronary artery disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Endo K, Kiko T, Shimizu T, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] An increase in circulating cardiomyocyte-specific cell-free DNA in heart failure. (2020)
  • 著者名/発表者名: Misaka T, Yokokawa T, Kimishima Y, Shimizu T, Kaneshiro T, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical significance of clonal hematopoiesis with JAK2V617F in patients with cardiovascular diseases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wada K, Misaka T, Yokokawa T, Kimishima Y, Minakawa K, Kaneshiro T, Yoshihisa A, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 国際学会
• [学会発表] Clonal hematopoiesis with JAK2V617F promotes pulmonary hypertension through ALK1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Wada K, Ueda K, Sugimoto K, Minakawa K, Nakazato K, Ishida T, Oshima M, Koide S, Shide K, Shimoda K, Iwama A, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 国際学会
• [学会発表] Crucial role of Jak2V617f-positive myeloproliferative neoplasm in the development of aortic aneurysm. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokokawa T, Misaka T, Kimishima Y, Wada K, Minakawa K, Sugimoto K, Ishida T, Ikeda K, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 国際学会
• [学会発表] Endothelin-1 increases ACVRL-1 expression at the transcriptional and post-transcriptional levels in human pulmonary arterial endothelial cells via Gi, RhoA and Rho kinase pathway with involvement of Sp-1. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto K, Yokokawa T, Misaka T, Yokokawa S, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y.
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Session
  • 国際学会
• [学会発表] Cardiac PET/MRI imaging in heart failure. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeishi Y.
  • 学会等名: The 49th Annual Convention & Scientific Session of the Taiwan Society of Cardiology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Fibrosis and cardiac dysfunction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeishi Y.
  • 学会等名: XXIII ISHR World Congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Janus activating kinase 2 V617F mutation promotes hypoxia induced pulmonary hypertension in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimishima Y, Misaka T, Yokokawa T, Sugimoto K, Minakawa K, Ishida T, Ikeda K, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Atrial fibrillation is associated with impaired exercise capacity and adverse prognosis in heart failure patients with mid-range ejection fraction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Yoshihisa A, Hotsuki Y, Watanabe K, Kimishima Y, Kiko T, Kanno Y, Yokokawa T, Abe S, Misaka T, Sato T, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical implications of intrarenal hemodynamic evaluation by ultrasonography in patients with heart failure. (2019)
  • 著者名/発表者名: Misaka T, Yoshihisa A, Ichijo Y, Kimishima Y, Kanno Y, Yokokawa T, Abe S, Sato T, Oikawa M, Kobayashi A, Yamaki T, Kunii H, Nakazato K, Ishida T, Takeishi Y
  • 学会等名: Scientific Sessions of American Heart Association
  • 国際学会
• [図書] 今日の治療指針 2022年版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 竹石恭知
  • 総ページ数: 2224
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260047760
• [図書] 循環器疾患最新の治療 2022-2023 (2022)
  • 著者名/発表者名: 義久精臣、竹石恭知
  • 総ページ数: 520
  • 出版者: 南江堂
  • ISBN: 9784524229956
• [図書] 令和の心不全治療ガイド (2022)
  • 著者名/発表者名: 義久精臣、市村祥平、竹石恭知
  • 総ページ数: 314
  • 出版者: 文光堂
  • ISBN: 9784830619694
• [図書] 今日の治療指針 2021年版 (2021)
  • 著者名/発表者名: 竹石恭知
  • 総ページ数: 2192
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260042826
• [図書] 腫瘍循環器診療ハンドブック (2020)
  • 著者名/発表者名: 喜古崇豊, 竹石恭知
  • 総ページ数: 231
  • 出版者: メジカルビュー社
• [図書] 今日の治療指針 2020年版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹石恭知
  • 総ページ数: 2192
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 今日の治療指針2019年版 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹石恭知
  • 総ページ数: 1859
  • 出版者: 医学書院