冠攣縮性狭心症におけるカルモジュリンキナーゼの役割と新たな治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 19K08530
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 弘前大学
• 研究代表者: 富田 泰史 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00431437)
• 研究分担者: 花田 賢二 弘前大学, 医学部附属病院, 助教 (90632993)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2021年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2019年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: 冠攣縮 / カルシウム / カルモジュリンキナーゼ

研究開始時の研究の概要

従来の冠攣縮機序解明を目的とした研究は、血管平滑筋細胞内カルシウムイオン濃度上昇の亢進に基づき進められてきた。しかし最近我々は、細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を伴わない新たな機序を見出した。本研究では冠攣縮の新しい機序としてのカルシウム感受性亢進の関与を、その中心となるカルモジュリンキナーゼII との関連において明らかにする。さらにカルシウム感受性亢進を抑制するとされるカルベジロールの冠攣縮抑制効果を検討し、動物実験ならびにiPS細胞技術を用いてその機序を明らかにする。本研究によりカルシウム拮抗薬治療抵抗性の難治性冠攣縮性狭心症の機序解明ならびにその治療法開発への応用が期待される。

研究成果の概要

本研究では冠攣縮性狭心症動物モデルにおいて、カルシウム拮抗薬であるジルチアゼムならびにβ遮断薬であるカルベジロールの冠攣縮抑制効果を明らかにした。さらに細胞培養実験においてその分子機序について検討し、冠攣縮に関与している新たな分子を同定した。本研究は冠攣縮性狭心症の新たな機序解明のみならず、難治性冠攣縮性狭心症の新規治療法の開発にも寄与する可能性があり、今後の応用が期待される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

冠攣縮は異型狭心症のみでなく、一部の労作狭心症や急性心筋梗塞症、突然死の病態にも関与する。冠攣縮性狭心症の治療薬としてカルシウム拮抗薬が用いられているものの、カルシウム拮抗薬抵抗性の難治性冠攣縮性狭心症患者も少なくなく、治療に難渋する場合も多い。本研究により冠攣縮性狭心症の新しい機序解明のみならず、カルシウム拮抗薬治療抵抗性の難治性冠攣縮性狭心症の機序解明ならびにその治療法開発への応用が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Reduced Left Ventricular Ejection Fraction Is a Risk for Sudden Cardiac Death in the Early Period After Hospital Discharge in Patients With Acute Myocardial Infarction (2022)
  • 著者名/発表者名: Hanada K, Sasaki S, Seno M, Kimura Y, Ichikawa H, Nishizaki F, Yokoyama H, Yokota T, Okumura K, Tomita H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 86 号: 10 ページ: 1490-1498
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-21-0999
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2022-09-22
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced β-adrenergic response in mice with dominant-negative expression of the PKD2L1 channel. (2022)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Murakami AM, Nemoto T, Ohba T, Yonekura M, Toyama Y, Tomita H, Matsuzaki Y, Sawamura D, Hirota K, Itagaki S, Asada Y, Miyoshi I.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 17 号: 1 ページ: 0261668-0261668
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0261668
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel Risk Stratification System for Ischemic Stroke in Japanese Patients With Non-Valvular Atrial Fibrillation (2021)
  • 著者名/発表者名: Okumura K, Tomita H, Nakai M, Kodani E, Akao M, Suzuki S, Hayashi K, Sawano M, Goya M, Yamashita T, Fukuda K, Ogawa H, Tsuda T, Isobe M, Toyoda K, Miyamoto Y, Miyata H, Okamura T, Sasahara Y; J-RISK AF Research Group.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 85 号: 8 ページ: 1254-1262
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-20-1075
  • NAID: 130008066730
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2021-07-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rivaroxaban attenuates cardiac hypertrophy by inhibiting protease-activated receptor-2 signaling in renin-overexpressing hypertensive mice. (2021)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Hanada K, Kawamura Y, Ichikawa H, Sakai S, Yokono Y, Senoo M, Narita N, Shimada M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 44 号: 10 ページ: 1261-1273
  • DOI: 10.1038/s41440-021-00700-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diltiazem inhibits coronary spasm via inhibition of Cav1.2 phosphorylation and protein kinase C activation in a mouse model of coronary spastic angina (2021)
  • 著者名/発表者名: Ishida Y, Kitayama K, Hanada K, Shibutani S, Nishizaki K, Kinjo T, Endo T, Suzuki A, Tateyama S, Nishizaki F, Sukekawa T, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: -
  • NAID: 130008069198
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Persistent or permanent atrial fibrillation is associated with severe cardioembolic stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation (2021)
  • 著者名/発表者名: Hagii J, Metoki N, Saito S, Shiroto H, Sasaki S, Takahashi K, Hitomi H, Baba Y, Yamada N, Seino S, Kamada T, Uchizawa T, Nakamura T, Yasujima M, Tomita H.
  • 雑誌名: Thrombosis Journal 巻: 19 号: 1 ページ: 22-22
  • DOI: 10.1186/s12959-021-00276-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rivaroxaban attenuates cardiac hypertrophy via inhibition of protease-activated receptor-2 signaling in renin-overexpressing hypertensive mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Narita M, Hanada K, Kawamura Y, Ichikawa H, Sakai S, Yokono Y, Senoo M, Narita N, Shimada M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-Terminal Pro–B-Type Natriuretic Peptide as a Risk Biomarker for Stroke in a General Japanese Population (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomita Hirofumi
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 27 号: 8 ページ: 749-750
  • DOI: 10.5551/jat.ED127
  • NAID: 130007883645
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2020-08-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trends in Prevalence of Non-Valvular Atrial Fibrillation and Anticoagulation Therapy in a Japanese Region ― Analysis Using the National Health Insurance Database ― (2020)
  • 著者名/発表者名: Narita Noritomo、Okumura Ken、Kinjo Takahiko、Mikami Joko、Tsushima Katsuko、Takahashi Reiko、Noro Makiko、Hashimoto Ayaka、Sasaki Teiko、Takaki Misaki、Ishidoya Emiko、Narita Yurika、Imai Hideno、Ono Emiko、Tomita Hirofumi
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 84 号: 5 ページ: 706-713
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-18-0989
  • NAID: 130007835084
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2020-04-24
  • 査読あり
• [雑誌論文] Blockade of PAR-1 Signaling Attenuates Cardiac Hypertrophy and Fibrosis in Renin-Overexpressing Hypertensive Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Yokono Y, Hanada K, Narita M, Tatara Y, Kawamura Y, Miura N, Kitayama K, Nakata M, Nozaka M, Kato T, Kudo N, Tsushima M, Toyama Y, Itoh K, Tomita H.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 9 号: 12
  • DOI: 10.1161/jaha.119.015616
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] D-dimer and C-reactive Protein as Potential Biomarkers for Diagnosis of Trousseau's Syndrome in Patients with Cerebral Embolism (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsushima Michiko、Metoki Norifumi、Hagii Joji、Saito Shin、Shiroto Hiroshi、Yasujima Minoru、Kato Tomo、Kudo Natsumi、Toyama Yuichi、Yokono Yoshikazu、Nozaka Masashi、Kawamura Yosuke、Nakata Masamichi、Tomita Hirofumi
  • 雑誌名: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 巻: 29 号: 2 ページ: 104534-104534
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.104534
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutational analysis of β-arrestin in Japanese patients with coronary spastic angina (2020)
  • 著者名/発表者名: Kudo N, Hanada K, Kawamura Y, Nakata M, Nozaka M, Kitayama K, Miura N, Tanaka M, Osanai T, Tomita H.
  • 雑誌名: Hirosaki Medical Journal 巻: 70 ページ: 139-147
  • NAID: 130007818299
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Novel Electrocardiographic Criteria for the Diagnosis of Left Ventricular Hypertrophy in the Japanese General Population (2019)
  • 著者名/発表者名: Narita Masato、Yamada Masahiro、Tsushima Michiko、Kudo Natsumi、Kato Tomo、Yokono Yoshikazu、Toyama Yuichi、Senoo Maiko、Yonekura Manabu、Narita Noritomo、Kimura Yoshihiro、Sawada Kaori、Tokuda Itoyo、Tomita Hirofumi
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 60 号: 3 ページ: 679-687
  • DOI: 10.1536/ihj.18-511
  • NAID: 130007655750
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2019-05-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] IQGAP1 activates PLC‐δ1 by direct binding and moving along microtubule with DLC‐1 to cell surface (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Makoto、Osanai Tomohiro、Homma Yoshimi、Hanada Kenji、Okumura Ken、Tomita Hirofumi
  • 雑誌名: FASEB BioAdvances 巻: 1 号: 8 ページ: 465-480
  • DOI: 10.1096/fba.2019-00020
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rivaroxaban, a Direct Factor Xa Inhibitor, Ameliorates Hypertensive Renal Damage Through Inhibition of the Inflammatory Response Mediated by Protease-Activated Receptor Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa H, Shimada M, Narita M, Narita I, Kimura Y, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 号: 8
  • DOI: 10.1161/jaha.119.012195
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] p122RhoGAP/DLC-1 overexpression enhances intracellular calcium concentration via increase in calcium release from endoplasmic reticulum: its potential role in coronary spastic angina (2022)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Tsushima M, Senoo M, Ichikawa H, Nishizaki F, Yokoyama H, Yokota T, Tomita H.
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Genetic variants of DAG and IP3 signaling pathways involved in predisposition to severe cases of coronary spastic angina (2022)
  • 著者名/発表者名: Shibutani S, Yonekura M, Shikanai S, Nozaka M, Kawamura Y, Ichikawa H, Kasai S, Shimizu E, Hanada K, Yokoyama H, Yokota T, Higuma T, Yoshida Y, Imoto S, Okumura K, Itoh K, Tomita H.
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Possible protective effects of SCH79797, a protease-activated receptor-1 antagonist, on renal impairment in renin-overexpressing hypertensive mice (2022)
  • 著者名/発表者名: Sorimachi Y, Hanada K, Shimada M, Shikanai S, Sakai S, Hamaura S, Yamazaki K, Kitayama K, Nagawa D, Hamadate M, Miura N, Tomita H.
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Esaxerenone, a novel mineralocorticoid receptor blocker, reduces albuminuria in renin-overexpressing hypertensive mice with high salt intake (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakai S, Hanada K, Shimada M, Shikanai S, Sorimachi Y, Hamaura S, Yamazaki K, Kitayama K, Nagawa D, Hamadate M, Miura N, Tomita H.
  • 学会等名: 第86回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] p122RhoGAP/DLC-1 overexpression enhances intracellular calcium concentration via increase in calcium release from endoplasmic reticulum: a potential role for coronary spastic angina (2020)
  • 著者名/発表者名: Kimura Y, Yamada N , Hanada K, Ichikawa H, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Carvedilol suppresses coronary spasm in A-kinase anchoring protein 150 knockout mice : a possible role of CaMKII in coronary spastic angina (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitayama K, Nagawa D, Miura N, Hamadate M, Kawamura Y, Nakata M, Nozaka M, Hanada K, Tomita H.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Effect of Non-selective β-adrenergic receptor blocker Carvedilol for Coronary Spasm (2020)
  • 著者名/発表者名: Nozaka M, Hanada K, Kawamura Y, Nakata M, Kitayama K, Nagawa D, Miura N, Hamadate M, Osanai T, Tomita H.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] Possible protective effects of SGLT2 inhibitor empagliflozin on renal impairment in renin-overexpressing hypertensive transgenic mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawamura Y, Hanada K, Shimada M, Sakai S, Sorimachi Y, Shikanai S, Hamaura S, Yamazaki K, Kitayama K, Nagawa D, Hamadate M, Miura N, Nozaka M, Nakata M, Osanai T, Tomita H.
  • 学会等名: 第85回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 冠攣縮性狭心症と遺伝子 (2019)
  • 著者名/発表者名: 富田泰史
  • 学会等名: 第67回日本心臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Recent advances in the pathogenesis of coronary spasm: Roles of phospholipase C-d1 and its related proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: 富田泰史
  • 学会等名: 第3回日本循環器学会基礎研究フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] Blockade of protease activated receptor-1 signaling attenuates cardiac hypertrophy and fibrosis in renin-overexpressing hypertensive mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokono Y, Narita M, Kawamura Y, Kato T, Kudo N, Tsushima M, Toyama Y, Hanada K, Shimada M, Makoto T, Osanai T, Tomita H
  • 学会等名: European Society of Cardiology (ESC) Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] プロテアーゼ活性化受容体シグナル抑制による心保護作用の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 横野良和、成田真人、花田賢二、島田美智子、田中真実、長内智宏、富田泰史
  • 学会等名: 第40回日本循環制御医学会総会・学術集会
• [学会発表] Deficiency of p62/SQSTM1 Exacerbates Doxorubicin-induced Cardiac Dysfunction (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsushima M, Mimura J, Liu J, Yamazaki H, Kasai S, Tomita H, Itoh K
  • 学会等名: American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Ca 拮抗薬の中断によって引き起こされた急性心筋梗塞、難治性の異型狭心症の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 川村陽介、相馬宇伸、遠藤知秀、西崎史恵、花田賢二、横山公章、横田貴志、山田雅大、富田泰史
  • 学会等名: 第169回日本循環器学会東北地方会