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エンドセリン異常症に基づくGPCR活性化機構の解明とGqシグナルの病態への関与

研究課題

研究課題/領域番号 19K08534
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関東京大学

研究代表者

栗原 由紀子  東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 講師 (80345040)

研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2020年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
キーワードGPCR / エンドセリン / 希少疾患 / エンドセリンA受容体
研究開始時の研究の概要

近年ヒトにおいて、Mandibulofacial Dysostosis with alopecia (MFDA;脱毛を伴う顎顔面骨形成不全症)の一部に、class A GPCRであるエンドセリンA受容体(ETAR)遺伝子異常が発見された。我々はその一塩基変異モデルマウス等の作成とin vitroの実験から、機能獲得変異であることを見出しているが、その構造変化と機能の関係を動力学シミュレーションを用いて解明する。
また、モデルマウスを用いて、Gq/11 を介したGPCRシグナルの異常活性化が肺高血圧、脂肪細胞異常、腫瘍形成などの疾患発症に与える影響とその機序を明らかにする。

研究成果の概要

ヒトの脱毛を伴う顎顔面骨形成不全症の一部に、GPCRであるエンドセリンA受容体 遺伝子異常が発見され、我々はその一塩基変異モデルマウス等の作成と薬理学的実験を施行し、機能獲得変異であることを見出した。その1アミノ酸変異によってどのようにして機能獲得するかを動力学シミュレーションを用いてその構造変化から明らかにした。303番目のグルタミン酸からリジンへの変異ではヘリックス間の水素結合が消失することでアロステリックにリガンド結合部位の状態を変化させ、129番目のチロシンからフェニルアラニンへの変異ではNa-waterポケットを縮小させることにより、親和性を上げ機能獲得したと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

顎顔面骨形成不全症は希少疾患であるが、その原因遺伝子のエンドセリンA受容体はGPCRであるので、その変異による疾患発症メカニズムを明らかにすることは、生体で重要な役割を果たしているGPCR一般の活性化メカニズムを解明に大きく貢献することになる。これにより、薬剤の3-4割を占めるといわれているGPCRの創薬に貢献する。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (4件)

すべて 2021 2019 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (1件)

  • [国際共同研究] INSERM/Necker-Enfants Hospital(フランス)

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Institut Imagine/INSERM(フランス)

    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Semaphorin3E-PlexinD1 signaling in coronary artery and lymphatic vessel development with clinical implications in myocardial recovery2021

    • 著者名/発表者名
      Maruyama Kazuaki、Naemura Kazuaki、Arima Yuichiro、Uchijima Yasunobu、Nagao Hiroaki、Yoshihara Kenji、Singh Manvendra K.、Uemura Akiyoshi、Matsuzaki Fumio、Yoshida Yutaka、Kurihara Yukiko、Miyagawa-Tomita Sachiko、Kurihara Hiroki
    • 雑誌名

      iScience

      巻: 24 号: 4 ページ: 102305-102305

    • DOI

      10.1016/j.isci.2021.102305

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Human rare disease caused by genetic mutation provides insights into structural rearrangement in GPCR2019

    • 著者名/発表者名
      栗原由紀子
    • 学会等名
      分子生物学
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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