発症予防に向けた動脈疾患の病因解明と病態の理解

• 研究課題/領域番号: 19K08535
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 森崎 隆幸 東京大学, 大学院新領域創成科学研究科, 特任教授 (30174410)
• 研究分担者: 森崎 裕子 公益財団法人榊原記念財団(臨床研究施設・研究部門), 臨床遺伝科医局, 科長 (40311451) ; 小原 收 公益財団法人かずさDNA研究所, その他部局等, 副所長 (20370926) ; 藤木 亮次 公益財団法人かずさDNA研究所, ゲノム事業推進部, 特任研究員 (40534516)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 病因遺伝子 / 循環器 / 遺伝性疾患 / 病態解析 / 大動脈

研究開始時の研究の概要

本研究は、疾患コホートや未診断で病変を有する症例について遺伝学的解析により病因遺伝子変異バリアント検出法の評価を行い、また、RNA解析を併用して既存のDNA検査では同定困難な病因遺伝子変異バリアントの検出手法を確立して、病状発症予防に資する遺伝学的検査の改善を行い、あわせて、対象とすべき患者選別についての基準も検討する。さらに、高精度な新規病因遺伝子バリアント同定法や疾患コホート研究で得られたゲノム情報を活用して病型分類や病態修飾につながる遺伝型の同定についても検討する。以上により、遺伝性動脈疾患の病因解明をすすめ、致命的イベントの予防につながる診断法開発につながる新知見の獲得を目指す。

研究成果の概要

遺伝性大動脈疾患の病因遺伝子の解明はかなり進んだが、未診断で発症予防にむけた管理がなされていない症例も少なくない。本研究は遺伝学的検査の改善をめざし、病型分類につながる遺伝子の検討を行った。
2019年度に27万人の疾患コホート患者から抽出した大動脈疾患既往歴を有する若年患者43症例についてのゲノムDNAを用いてのエクソーム解析を行い、また、これまで病因遺伝子が明らかでなかった症例についてもエクソーム解析を行い、国内外の研究者との情報共有を進めた。その結果、新規病因遺伝子PMEPA1を同定した。さらに、PMEPA1遺伝子変異症例の表現型解析、家系解析を進めて、病因ならびに病態の解明を推進した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、遺伝性動脈疾患の新規病因遺伝子PMEPA1が同定され、国内外の研究者との連携により、PMEPA1変異症例の表現型の検討が進んだ。既知遺伝子変異を有する遺伝性動脈疾患との表現型比較も進めることができ、遺伝性動脈疾患患者について、より高精度な診断にむけての学術基盤と情報基盤を整えることができた。結果として遺伝性動脈疾患の診断、治療につながる知見が明らかとなり、致死的な疾患イベントにつながりやすい大動脈疾患の克服にむけた成果につなげることができ、診療の高度化が可能となり、社会的意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] JCS/JSCVS/JATS/JSVS 2020 Guideline on Diagnosis and Treatment of Aortic Aneurysm and Aortic Dissection (2023)
  • 著者名/発表者名: Ogino Hitoshi、Iida Osamu、Akutsu Koichi、、Ueda Tatsuo、et al. on behalf of the Japanese Circulation Society, the Japanese Society for Cardiovascular Surgery, the Japanese Association for Thoracic Surgery and the Japanese Society for Vascular Surgery Joint Working Group
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 87 号: 10 ページ: 1410-1621
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-22-0794
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 年月日: 2023-09-25
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aortic Dissection and a Previously Unreported ACTA2 Missense Variant Mutation in a Young Patient: A Case Report (2023)
  • 著者名/発表者名: Marutani Satoshi、Nishino Takako、Shimokawa Osamu、Pooh Ritsuko K.、Morisaki Hiroko、Inamura Noburu
  • 雑誌名: Pediatric and Developmental Pathology 巻: 26 号: 5 ページ: 494-498
  • DOI: 10.1177/10935266231194701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Computational and Experimental Analyses for Pathogenicity Prediction of ACVRL1 Missense Variants in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (2023)
  • 著者名/発表者名: Iwasa Toru、Urasaki Akihiro、Kakihana Yuki、Nagata-Akaho Nami、Harada Yukihiro、Takeda Soichi、Kawamura Teruhisa、Shiraishi Isao、Kurosaki Kenichi、Morisaki Hiroko、Yamada Osamu、Nakagawa Osamu
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 12 号: 15 ページ: 5002-5002
  • DOI: 10.3390/jcm12155002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of trait-associated structural variations using short read sequencing. (2023)
  • 著者名/発表者名: Shunichi Kosugi, Yoichiro Kamatani, Katsutoshi Harada, Kohei Tomizuka, Yukihide Momozawa, Takayuki Morisaki, The Biobank Japan Project, and Chikashi Terao
  • 雑誌名: Cell Genomics 巻: 3 号: 6 ページ: 100328-100328
  • DOI: 10.1016/j.xgen.2023.100328
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic association analysis of 77,539 genomes reveals rare disease etiologies (2023)
  • 著者名/発表者名: Greene D; GenomEnglResCons; Pirri D, Frudd K, Sackey E, Al-Owain M, Giese APJ, Ramzan K, Riaz S, Yamanaka I, Boeckx N, Thys C, Gelb BD, Brennan P, Hartill V, Harvengt J, Kosho T, Mansour S, Masuno M, Ohata T, Stewart H, Taibah K, Turner CLS, Imtiaz F, Riazuddin S, Morisaki T, Ostergaard P, Loeys BL, Morisaki H, et al
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 29 号: 3 ページ: 679-688
  • DOI: 10.1038/s41591-023-02211-z
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term durability of a reimplantation valve-sparing aortic root replacement can be expected in both Marfan syndrome and Loeys-Dietz syndrome (2022)
  • 著者名/発表者名: Seike Yoshimasa、Yokawa Koki、Koizumi Shigeki、Masada Kenta、Inoue Yosuke、Morisaki Hiroko、Morisaki Takayuki、Sasaki Hiroaki、Matsuda Hitoshi
  • 雑誌名: European Journal of Cardio-Thoracic Surgery 巻: 61 号: 6 ページ: 1318-1325
  • DOI: 10.1093/ejcts/ezac050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loeys-Dietz Cardiomyopathy? Long-term Follow-up After Onset of Acute Decompensated Heart Failure (2022)
  • 著者名/発表者名: Yokota Takashi、Koiwa Hiroaki、Matsushima Shouji、Tsujinaga Shingo、Naya Masanao、Morisaki Hiroko、Morisaki Takayuki
  • 雑誌名: Canadian Journal of Cardiology 巻: 38 号: 3 ページ: 389-391
  • DOI: 10.1016/j.cjca.2021.11.010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mouse Model of Loeys?Dietz Syndrome Shows Elevated Susceptibility to Periodontitis via Alterations in Transforming Growth Factor-Beta Signaling (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamada Satoru、Tsushima Kenichiro、Kinoshita Masaki、Sakashita Hiromi、Kajikawa Tetsuhiro、Fujihara Chiharu、Yuan Hang、Suzuki Shigeki、Morisaki Takayuki、Murakami Shinya
  • 雑誌名: Frontiers in Physiology 巻: 12 ページ: 1-13
  • DOI: 10.3389/fphys.2021.715687
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical and molecular features of 66 patients with musculocontractural Ehlers?Danlos syndrome caused by pathogenic variants in <i>CHST14</i> (mcEDS-<i>CHST14</i>) (2021)
  • 著者名/発表者名: Minatogawa Mari、... 、Miyake Noriko、Kosho Tomoki
  • 雑誌名: Journal of Medical Genetics 巻: Epub ahead of print 号: 9 ページ: 107623-107623
  • DOI: 10.1136/jmedgenet-2020-107623
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Surgical Outcome and Histological Differences between Individuals with <i>TGFBR1</i> and <i>TGFBR2</i> Mutations in Loeys-Dietz Syndrome (2021)
  • 著者名/発表者名: Seike Yoshimasa、Matsuda Hitoshi、Ishibashi-Ueda Hatsue、Morisaki Hiroko、Morisaki Takayuki、Minatoya Kenji、Ogino Hitoshi
  • 雑誌名: Annals of Thoracic and Cardiovascular Surgery 巻: 27 号: 1 ページ: 56-63
  • DOI: 10.5761/atcs.oa.20-00223
  • NAID: 130007988475
  • ISSN: 1341-1098, 2186-1005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discovery of novel biomarkers for atherosclerotic aortic aneurysm through proteomics-based assessment of disease progression (2020)
  • 著者名/発表者名: Yagi Hiroaki、Nishigori Mitsuhiro、Murakami Yusuke、Osaki Tsukasa、Muto Sayaka、Iba Yutaka、Minatoya Kenji、Ikeda Yoshihiko、Ishibashi-Ueda Hatsue、Morisaki Takayuki、Ogino Hitoshi、Tanaka Hiroshi、Sasaki Hiroaki、Matsuda Hitoshi、Minamino Naoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 6429-6429
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63229-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Histologic differences between the ascending and descending aortas in young adults with fibrillin-1 mutations (2020)
  • 著者名/発表者名: Seike Yoshimasa、Minatoya Kenji、Matsuda Hitoshi、Ishibashi-Ueda Hatsue、Morisaki Hiroko、Morisaki Takayuki、Kobayashi Junjiro
  • 雑誌名: The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 巻: 159 号: 4 ページ: 1214-1220.e1
  • DOI: 10.1016/j.jtcvs.2019.01.126
  • 査読あり
• [学会発表] PMEPA1 mutation found in 3 Japanese families with systemic connective tissue disorders (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Morisaki, Itaru Yamanaka, Takako Ohata, Tomoki Kosho, Keiko Wakui, Mitsuo Masuno, Tetsuro Watabe, Yukihide Watanabe, Takayuki Morisaki
  • 学会等名: European Society of Human Genetics
  • 国際学会
• [学会発表] PMEPA1 mutation found in 3 Japanese families with MFS/LDS like features (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Morisaki, Itaru Yamanaka, Takako Ohata, Tomoki Kosho, Keiko Wakui, Mitsuo Masuno, Tetsuro Watabe, Yukihide Watanabe, Takayuki Morisaki
  • 学会等名: Human Genetics Asia 2023
  • 国際学会
• [学会発表] Pulmonary complications and CT findings of vascular Ehlers-Danlos syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroko Morisaki, Hitoshi Ogino, Kenji Minatoya, Takayuki Morisaki
  • 学会等名: American Society of Human Genetics Annual Meeting (ASHG2020)