| 研究課題/領域番号 |
19K08540
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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| 研究機関 | 山口大学 |
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研究代表者 |
小田 哲郎 山口大学, 医学部附属病院, 助教 (40569290)
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| 研究期間 (年度) |
2019-04-01 – 2022-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2021年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2021年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 小胞体ストレス / カルモジュリン / リアノジン受容体 / 形質転換 / カルシウムハンドリング / ダントロレン / 動脈硬化 / GRK5 / RyR2 / NFｋB |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、RyR2に結合しているCaMと病的心肥大の関係をより詳細に解明し、CaMの心筋細胞内の動態制御に注目した全く新しい心肥大抑制薬または治療法の探査を目指す。また、GRK5はNF-kB活性を制御しているとされるため、GRK5の活性の上流に位置するRyRからのCaMの解離を抑制することで動脈硬化の進展抑制に寄与する可能性を秘めており、心不全・病的心肥大を抑制し、かつ動脈硬化をも抑制しうる創薬に着手する。
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| 研究成果の概要 |
心不全などの心臓疾患やアテローム性動脈硬化症の発症・進展に小胞体ストレスが深く関わっていると報告されている。
血管平滑筋細胞においてカルモジュリン(CaM)のリアノジン受容体(RyR)に対する結合親和性を高めることが、小胞体ストレスの軽減や動脈硬化巣に認められる形質転換した血管平滑筋細胞の発生抑制につながることを証明した。さらにCaMが核内へ移行することで、血管平滑筋細胞の形質転換を刺激するシグナル（MEF2、KLF5）の活性化につながることも証明した。また、RyR安定化薬であるダントロレンはCaMの核内移行を抑制、その結果MEF2、KLF5の活性を抑制し、形質転換を防ぐことがわかった。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
リアノジン受容体(RyR)に結合しているカルモジュリン(CaM)の結合親和性を高めることは、血管平滑筋細胞の小胞体ストレスを軽減させ、小胞体ストレス増加時にみられる動脈硬化促進の一端を担っている血管平滑筋細胞の形質転換を抑制することで、動脈硬化症の進展を抑制している可能性が示唆された。筆者らはRyR結合CaMの結合親和性を高めるダントロレンが心不全発症・進展を抑制することをすでに報告しており、RyR結合CaMに注目することで、心不全と動脈硬化症とを同時に治療できる新しい治療法の開発が期待される。
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