心臓リモデリングにおける抗線維化マクロファージの機能解析

• 研究課題/領域番号: 19K08542
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 自治医科大学 (2020-2021); 長崎大学 (2019)
• 研究代表者: 砂河 孝行 自治医科大学, 医学部, 講師 (40418637)
• 研究分担者: 武田 憲彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (40422307) ; 前村 浩二 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (90282649)
• 研究期間 (年度): 2019-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2020年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: マクロファージ / 心不全 / 心臓リモデリング / 心臓線維化 / 線維芽細胞 / 心線維化 / 虚血環境 / 低酸素 / 低栄養 / 炎症

研究開始時の研究の概要

心線維化は心不全の独立した予後不良因子であるが、現時点で有効な治療法は存在せず臨床的に大きな問題となっている。その為、心線維化の病態・病理解明による治療戦略の確立が求められている。また、心不全状態の心筋組織にはマクロファージ(Mφ)が浸潤し、いわゆる無菌性炎症が惹起される。このような心筋組織の慢性炎症が組織リモデリングにおいて大きな役割を果たすと考えられるもののその詳細な分子機構は不明である。本研究では、心臓組織浸潤Mφの機能解析を通じて心臓リモデリング過程における炎症シグナルの分子実態を解明することにより、心線維化に対する新たな治療法開発に資することを目的とする。

研究成果の概要

心線維化は心不全の独立した予後不良因子であるが、現時点で有効な治療法は存在せず臨床的に大きな問題となっている。その為、心線維化の病態・病理解明による治療戦略の確立が求められている。我々は心臓リモデリング過程において心臓組織内低酸素領域に低酸素誘導性転写因子HIF-1α依存的に炎症性マクロファージ(M1-Mφ)が浸潤し、Oncostatin M(OSM)を誘導・分泌することで線維芽細胞活性化を強力に抑制することを見出した。以上の研究成果から、心不全の心臓組織では、HIF-1αを介して心臓組織に遊走、集積したM1-Mφが、OSMを分泌して心臓線維化を抑制的に制御していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年、心臓拡張能の低下による心不全、いわゆる拡張不全が劇的に増加している。拡張不全の主たる病態の一つは心筋組織の過剰な線維化であるが、なぜ心臓で線維芽細胞が過剰に活性化するのか未だに不明である。それ故、拡張不全に対して有効な治療法は無く、その病態解明と治療法開発が強く求められている。本研究では心臓リモデリング過程において浸潤する炎症性マクロファージがOncostatin Mを分泌することで心臓線維化を強力に抑制することを見出した。本研究成果は、拡張不全に対する新たな治療法開発の基盤となる可能性が期待できるものでその学術的・社会的意義は大きい。

研究成果

• [雑誌論文] Multi-tumor analysis of cancer-stroma interactomes of patient-derived xenografts unveils the unique homeostatic process in renal cell carcinomas (2021)
  • 著者名/発表者名: Sueyoshi Kuniyo、Komura Daisuke、Katoh Hiroto、Yamamoto Asami、Onoyama Takumi、Chijiwa Tsuyoshi、Isagawa Takayuki、Tanaka Mariko、Suemizu Hiroshi、Nakamura Masato、Miyagi Yohei、Aburatani Hiroyuki、Ishikawa Shumpei
  • 雑誌名: iScience 巻: 24 号: 11 ページ: 103322-103322
  • DOI: 10.1016/j.isci.2021.103322
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Establishment of Novel Protein Interaction Assays between Sin3 and REST Using Surface Plasmon Resonance and Time-Resolved Fluorescence Energy Transfer (2021)
  • 著者名/発表者名: Harada, M., Nagai, J., Kurata, R., Cui, X., Isagawa, T., Semba, H., ... & Yonezawa, T.
  • 雑誌名: International journal of molecular sciences 巻: 22(5) 号: 5 ページ: 2323-2323
  • DOI: 10.3390/ijms22052323
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Febuxostat, a Xanthine Oxidase Inhibitor, Decreased Macrophage Matrix Metalloproteinase Expression in Hypoxia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Wei S, Isagawa T, Eguchi M, Sato D, Tsukano H, Miyata K, Oike Y, Takeda N, Ikeda S, Kawano H, Maemura K.
  • 雑誌名: Biomedicines. 巻: 8(11) 号: 11 ページ: 470-470
  • DOI: 10.3390/biomedicines8110470
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A long noncoding RNA regulates inflammation resolution by mouse macrophages through fatty acid oxidation activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama Yukiteru、Fujiu Katsuhito、Yuki Ryuzaburo、Oishi Yumiko、Morioka Masaki Suimye、Isagawa Takayuki、Matsuda Jun、Oshima Tsukasa、Matsubara Takumi、Sugita Junichi、Kudo Fujimi、Kaneda Atsushi、Endo Yusuke、Nakayama Toshinori、Nagai Ryozo、Komuro Issei、Manabe Ichiro
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: 117 号: 25 ページ: 14365-14375
  • DOI: 10.1073/pnas.2005924117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell Cycle Perturbation Induces Collagen Production in Fibroblasts (2019)
  • 著者名/発表者名: Wake M, Takeda N, Isagawa T, Sato T, Nakagama Y, Morioka MS, Hirota Y, Asagiri M, Maemura K, Manabe I, Tanabe K, Komuro I.
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 60 号: 4 ページ: 958-963
  • DOI: 10.1536/ihj.18-710
  • NAID: 130007684138
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2019-07-30
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrophage hypoxia signaling regulates cardiac fibrosis via Oncostatin M. (2019)
  • 著者名/発表者名: Abe H, Takeda N, Isagawa T, Semba H, Nishimura S, Morioka MS, Nakagama Y, Sato T, Soma K, Koyama K, Wake M, Katoh M, Asagiri M, Neugent ML, Kim JW, Stockmann C, Yonezawa T, Inuzuka R, Hirota Y, Maemura K, Yamashita T, Otsu K, Manabe I, Nagai R, Komuro I.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 2824-2833
  • DOI: 10.1038/s41467-019-10859-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Therapeutic targeting of mitochondrial ROS ameliorates murine model of volume overload cardiomyopathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okamura K, Nakagama Y, Takeda N, Soma K, Sato T, Isagawa T, Kido Y, Sakamoto M, Manabe I, Hirata Y, Komuro I, Ono M
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 141 号: 1 ページ: 56-63
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2019.09.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 低酸素シグナルによる動脈硬化プラーク脆弱化の分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 魏 碩俣, 砂河 孝行, 江口 正倫, 佐藤 大輔, 池田 聡司, 河野 浩章, 前村 浩二
  • 学会等名: 第42 回日本分子生物学会年会