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リアノジン受容体遺伝子異常による遺伝性心臓疾患の病態解明

研究課題

研究課題/領域番号 19K08555
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分53020:循環器内科学関連
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

福山 恵  滋賀医科大学, 医学部, 助教 (60625771)

研究分担者 大野 聖子  国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (20610025)
堀江 稔  滋賀医科大学, 医学部, 非常勤講師 (90183938)
研究期間 (年度) 2019-04-01 – 2022-03-31
研究課題ステータス 完了 (2021年度)
配分額 *注記
3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
2021年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2020年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
キーワードリアノジン受容体遺伝子異常 / QT延長症候群 / カテコラミン誘発多型性心室頻拍 / リアノジン受容体遺伝子 / カテコラミン誘発性多型性心室頻拍 / リアノジン受容体 / 遺伝性心疾患
研究開始時の研究の概要

遺伝性心臓疾患は、遺伝性不整脈症候群(IPAS)と心筋症とに大きく二分され、若年期から重篤な臨床像を呈する疾患である。我々のグループは2000年代よりカテコラミン誘発性多型性心室頻拍(CPVT)に対するリアノジン受容体遺伝子(RYR2)変異の検索をおこなってきたが、近年次世代シーケンサーを用いた解析を開始して以来、その他のIPASや心筋症においてもRYR2遺伝子変異が多数同定されるようになった。我々は本研究を通し、RYR2遺伝子変異と遺伝性心臓疾患の関連を明らかにし、心筋症と不整脈両方の治療に貢献することを目的とする。

研究成果の概要

当施設に集積している遺伝性心臓疾患のコホートにおいて、遺伝性心臓疾患が疑われつつ原因遺伝子が同定できていない患者680名を抽出し、RYR2遺伝子変異を検索した結果、138名に変異を同定した。これらの患者の臨床像と心電図的特徴を解析した結果、86名のカテコラミン誘発多型性心室頻拍(CPVT)・27名のQT延長症候群(LQTS)・8名の特発性心室細動(IVF)に分類された。このうち86%が有症状であり、有症状の52%は致死的不整脈を呈していた。また、これらの表現型の違いは、機能解析にて機能取得型と機能喪失型に分かれ、リアノジン受容体蛋白上の変異アミノ酸の位置する箇所と関連していると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

リアノジン受容体は巨大蛋白であるため、心臓機能において重要な役割を果たすにもかかわらず遺伝子解析が煩雑なものであった。本研究ではRYR2遺伝子の大規模な解析により、本遺伝子異常がもたらす臨床像は致死的不整脈を含む重篤なものが多く、早期診断と初期からの治療介入の重要性を示すものであった。また、バリアントの部位や蛋白機能変化により臨床像が異なることを明らかにしたことで、バリアントから患者の表現型や不整脈リスクを予測することができ、治療や安全管理の上で非常に役立つと考えられる。

報告書

(4件)
  • 2021 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2020 実施状況報告書
  • 2019 実施状況報告書
  • 研究成果

    (19件)

すべて 2022 2021 2020 2019

すべて 雑誌論文 (7件) (うち国際共著 1件、 査読あり 7件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 3件)

  • [雑誌論文] School-based routine screenings of electrocardiograms for the diagnosis of long QT syndrome2022

    • 著者名/発表者名
      Fukuyama Megumi、Horie Minoru、Aoki Hisaaki、Ozawa Junichi、Kato Koichi、Sawayama Yuichi、Tanaka-Mizuno Sachiko、Makiyama Takeru、Yoshinaga Masao、Nakagawa Yoshihisa、Ohno Seiko
    • 雑誌名

      EP Europace

      巻: - 号: 9 ページ: 1496-1503

    • DOI

      10.1093/europace/euab320

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impact of cascade screening for catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia type 12022

    • 著者名/発表者名
      Shimamoto K, Ohno S, Kato K, Takayama K, Sonoda K, Fukuyama M, Makiyama T, Okamura S, Asakura K, Imanishi N, Kato Y, Sakaguchi H, Kamakura T, Wada M, Yamagata K, Ishibashi K, Inoue Y, Miyamoto K, Nagase S, Kusano K, Horie M, Aiba T.
    • 雑誌名

      Heart

      巻: - 号: 11 ページ: 2021-320220

    • DOI

      10.1136/heartjnl-2021-320220

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Loss-of-function mutations in cardiac ryanodine receptor channel cause various types of arrhythmias including long QT syndrome2021

    • 著者名/発表者名
      Hirose Sayako、Murayama Takashi、Tetsuo Naoyuki、Hoshiai Minako、Kise Hiroaki、Yoshinaga Masao、Aoki Hisaaki、Fukuyama Megumi、Wuriyanghai Yimin、Wada Yuko、Kato Koichi、Makiyama Takeru、Kimura Takeshi、Sakurai Takashi、Horie Minoru、Kurebayashi Nagomi、Ohno Seiko
    • 雑誌名

      EP Europace

      巻: 24 号: 3 ページ: 497-510

    • DOI

      10.1093/europace/euab250

    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Comparison Between Clopidogrel and Prasugrel Associated With <i>CYP2C19</i> Genotypes in Patients Receiving Percutaneous Coronary Intervention in a Japanese Population2020

    • 著者名/発表者名
      Yuichi Sawayama, Takashi Yamamoto, Yukinori Tomita, Kohei Asada, Noriaki Yagi, Megumi Fukuyama, Akashi Miyamoto, Hiroshi Sakai, Tomoya Ozawa, Tetsuichiro Isono, Daiki Hira, Tomohiro Terada, Minoru Horie, Yoshihisa Nakagawa
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 84 号: 9 ページ: 1575-1581

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-20-0254

    • NAID

      130007890783

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 年月日
      2020-08-25
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] High Prevalence of Late-Appearing T-Wave in Patients With Long QT Syndrome Type 82020

    • 著者名/発表者名
      Fukuyama M, Ohno S,Ozawa J, Kato K, Makiyama T, Nakagawa Y, Horie M.
    • 雑誌名

      Circulation Journal

      巻: 84 号: 4 ページ: 559-568

    • DOI

      10.1253/circj.CJ-19-1101

    • NAID

      130007815680

    • ISSN
      1346-9843, 1347-4820
    • 年月日
      2020-03-25
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] An NGS-based genotyping in LQTS; minor genes are no longer minor2020

    • 著者名/発表者名
      Ohno Seiko、Ozawa Junichi、Fukuyama Megumi、Makiyama Takeru、Horie Minoru
    • 雑誌名

      Journal of Human Genetics

      巻: 65 号: 12 ページ: 1083-1091

    • DOI

      10.1038/s10038-020-0805-z

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] LMNA Missense Mutation Causes Nonsense-Mediated mRNA Decay and Severe Dilated Cardiomyopathy2020

    • 著者名/発表者名
      Kato Koichi、Ohno Seiko、Sonoda Keiko、Fukuyama Megumi、Makiyama Takeru、Ozawa Tomoya、Horie Minoru
    • 雑誌名

      Circulation: Genomic and Precision Medicine

      巻: 13 号: 5 ページ: 435-443

    • DOI

      10.1161/circgen.119.002853

    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Calmodulinopathy is a Common Cause of Critical Cardiac Phenotypes in Fetus and Infancy2022

    • 著者名/発表者名
      Megumi Fukuyama, Minoru Horie, Koichi Kato1, Takeru Makiyama, Seiko Ohno, Yoshihisa Nakagawa
    • 学会等名
      第85回日本循環器学会学術集会.
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Contribution of Genetic Screening for Arrhythmogenic Cardiomyopathy2021

    • 著者名/発表者名
      Fukuyama M, Ohno S, Kato K, Ozawa T, Makiyama T, Nakagawa Y, Horie M.
    • 学会等名
      第67回日本不整脈心電学会学術集会.
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Early onset of heart failure in Japanese ARVC patients with pathogenic desmosomal gene variants2021

    • 著者名/発表者名
      Sonoda K, Nagase S, Aiba T, Fukuyama M, Kato K, Kusano K, Horie M, Ohno S.
    • 学会等名
      ESC Congress 2021
    • 関連する報告書
      2021 実績報告書
  • [学会発表] Contribution of Genetic Screening for Arrhythmogenic Cardiomyopathy2021

    • 著者名/発表者名
      Megumi Fukuyama, Seiko Ohno, Koichi Kato, Tomoya Ozawa, Yuichi Sawayama, Yosuke Higo, Yusuke Okuyama, Kohei Asada, Yusuke Fujii, Noriaki Yagi, Akashi Miyamoto, Hiroshi Sakai, Takashi Yamamoto, Takeru Makiyama, Minoru Horie, Yoshihisa Nakagawa
    • 学会等名
      第85回日本循環器学会学術集会総会 with WCC2021
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] A Synonymous SCN5A Variant p.E446E Causing Brugada Syndrome via Cryptic Donor Site Splicing2021

    • 著者名/発表者名
      Yuichi Sawayama, Koichi Kato, Masahiko Ajiro, Ryo Kurosawa, Megumi Fukuyama, Seiko Ohno, Yoshihisa Nakagawa, Minoru Horie
    • 学会等名
      第85回日本循環器学会学術集会総会 with WCC2021
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Association between CYP2C19 Polymorphism and High Bleeding Risk in Patients Received Percutaneous Coronary Intervention2021

    • 著者名/発表者名
      Yuichi Sawayama, Takashi Yamamoto, Yousuke Higo, Kohei Asada, Noriaki Yagi, Megumi Fukuyama, Akashi Miyamoto, Yoshihisa Nakagawa
    • 学会等名
      第85回日本循環器学会学術集会総会 with WCC2021
    • 関連する報告書
      2020 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] High Prevalence of Late Appearance T Wave in Patients with Long QT Syndrome Type 82019

    • 著者名/発表者名
      Fukuyama M, Ohno S,Ozawa J,Kato K, Takayama K, Makiyama T, Horie M
    • 学会等名
      第 66 回日本不整脈 心電学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] Calmodulin Mutations in Japanese Children with Long QT Syndrome2019

    • 著者名/発表者名
      Fukuyama M, Ohno S,Ozawa J, Horie M
    • 学会等名
      第 66 回日本不整脈心電学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] A severely calcified coronary lesion that a burr cannot penetrate2019

    • 著者名/発表者名
      Asada K, Sawayama Y, Yagi N, Fukuyama M, Sakai H, Yamamoto T, Nakagawa Y.
    • 学会等名
      CCT2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] A case of successful recanalization of thrombotic occlusion of the external iliac artery2019

    • 著者名/発表者名
      澤山裕一 浅田紘平, 八木典章, 福山 恵, 宮本 証, 酒井 宏, 山本 孝, 中川義久
    • 学会等名
      CCT2019
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] DCB versus DES in STEMI.2019

    • 著者名/発表者名
      浅田紘平, 澤山裕一, 八木典章, 福山 恵, 宮本 証, 酒井 宏, 山本 孝, 中川義久
    • 学会等名
      PAC19
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書
  • [学会発表] 常染色体優性多発性嚢胞腎に合併した重 症心不全の 1 例2019

    • 著者名/発表者名
      植村裕樹, 福山 恵, 酒井 宏, 山本 孝, 中川義久
    • 学会等名
      日本内科学会第 226 回近畿地方会
    • 関連する報告書
      2019 実施状況報告書

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公開日: 2019-04-18   更新日: 2023-01-30  

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